Introducción

El origen de la diabetes mellitus (DM) se debe a un defecto en la secreción de insulina por parte de la célula β (islotes de Langerhans) en el páncreas, una alteración en el receptor de insulina o alteraciones a nivel post-receptor en las células blanco de los diferentes tejidos donde esta actúa1. En el desarrollo de la DM participan diversos factores de riesgo, tales como genéticos, metabólicos y/o ambientales2. Por otro lado, el zinc (Zn) es un nutriente (micronutriente) de carácter esencial para el ser humano; el Zn tiene un rol clave en un importante número de procesos fisiológicos entre los que destacan; regulador y componente de más de 300 enzimas, división, proliferación, apoptosis y señalización celular. Esta situación determina que una alteración en el estado nutricional del Zn (homeostasis) puede contribuir al desarrollo de diversas patologías, especialmente las crónicas no transmisibles3. El Zn tiene una participación relevante en la fisiología de la célula β, regulando diversas vías metabólicas; entre las que destaca la expresión génica de la insulina4, siendo así que diversos investigadores plantean que el Zn tendría una participación significativa en la prevención de desarrollar DM2, mediante la regulación que este ejercería en el metabolismo de la insulina5,6.

En el siglo pasado, desde finales de los años 30 varias investigaciones establecieron que en el páncreas de cadáveres de diabéticos los niveles de Zn eran un 50% menos en comparación con los niveles de Zn observados en cadáveres de sujetos no diabéticos7. Cuarenta años más tarde, se demostró en roedores que una dieta deficiente en Zn producía una disminución en la liberación de insulina frente a una carga de glucosa, y una disminución en el contenido de pro-insulina en las células-β8. En la DM es posible observar una reducción en los niveles plasmáticos de Zn, donde una deficiencia importante de este nutriente podría inducir un agotamiento en la actividad de diversas células, entre ellas las células-β5,6,8,9.

En varios modelos genéticos (roedores) para DM2 se han evidenciado disminuciones en los niveles pancreáticas de Zn10, es así como la suplementación con Zn en ratones db/ db (mutantes para el receptor de leptina) permite aumentar los niveles de insulina pancreática, y una disminución en la hiperglicemia e hiperinsulinemia, sugiriendo un rol del Zn en la función pancreática11. En el caso de los ratones ob/ob (mutantes para el gen de leptina) la suplementación con Zn genera resultados similares a los observados en los ratones db/db6. Además, en los ratones db/db cuando la dieta es deficiente en Zn se observa hiperglicemia en ayunas con bajosniveles de insulina circulante6. Además, el Zn podría mejorar la sensibilidad a insulina, actuando como potenciador de las vías de señalización insulínica para el transporte de glucosa12.

Específicamente mediante la inhibición de la forforilación del receptor de insulina (fosforilacion de los aminoácidos serina y treonina), lo cual permite mantener la actividad del receptor y la cascada de señales metabólicas necesarias para lograr una respuesta adecuada frente a un aumento en la glicemia13.

 

Metabolismo del Zinc y DM2

Desde que el Zn fue relacionado con la DM2 a raíz del descubrimiento, de que el este formaba parte del complejo insulínico14 se han realizado múltiples estudios tanto en animales como humanos DM2, con el fin de comprender mejor como el metabolismo del Zn interactúa con la DM2. El hallazgo más consistente, tanto en animales como humanos DM2 es el aumento de la excreción urinaria de zinc, fenómeno descrito como hiperzincuria15. En humanos, al parecer existen diferencias de género en el metabolismo de Zn, dado que las mujeres diabéticas presentan una mayor excreción urinaria de zinc que los hombres diabéticos16. Hasta ahora, la causa de la hiperzincuria en animales y humanos diabéticos no ha sido claramente identificada, pero varios estudios indican una correlación entre el aumento en la excreción urinaria de Zn con el aumento en el volumen de orina, poliuria y diuresis osmótica, todos síntomas de la DM216,17. La hiperglicemia, glucosuria y proteinuria son otros factores asociados al hecho de que la poliuria tenga una infl uencia directa en la excreción urinaria de Zn, todo generado a consecuencia de la diuresis osmótica gatillada por la hiperglicemia que se observa en los individuos DM2. Estos resultados se sustentan en que individuos DM2, frente a una disminución en los niveles plasmáticos de glucosa presentan una disminución en la excreción urinaria de Zn18. Además de la hiperzincuria, otros mecanismos que podría explicar un menor contenido de Zn, corresponde a los cuadros infl amatorios crónicos a nivel intestinal, donde el Zn forma un complejo unido a proteínas, lo cual disminuye su absorción y aumenta su excreción intestinal19. Elementos como calcio, magnesio y otros cationes bivalentes, fitatos, fibra, fosfatos y otros agentes quelantes pueden interferir en la absorción de Zn y posteriormente llevar a un aumento en la excreción intestinal de Zn20.

La pérdida urinaria de Zn en pacientes con DM2 sugiere que estas no pueden ser compensadas con un aumento en la absorción o una disminución en las perdidas fecales, de hecho un estudio donde utilizaron los niveles de Zn plasmático como indicador del estado de Zn en animales y pacientes con DM2, se demuestra una disminución en su contenido21. Siendo posible establecer que el grado de disminución de los niveles de Zn en plasma, pueden ser utilizados como un indicador de la progresión en la enfermedad en pacientes DM1 y 2. La DM2 generalmente se asocia con una disminución en los niveles plasmáticos de Zn, mientras que en la DM1 se observan una situación distinta, donde los niveles plasmáticos están elevados22. Situación que podría ser explicada por la destrucción repentina de células pancreáticas β, lo cual provoca una liberación de Zn al plasma. La interpretación del aumento en los niveles plasmáticos de Zn en la DM1, a pesar de la hiperzincuria aún no esté totalmente aclarada, pero si se ha podido establecer que los niveles plasmáticos de Zn podrían depender de la duración de la DM1, observándose mayores niveles al inicio de la DM1, cuando ocurre la destrucción de las células β, y una disminución progresiva, hasta llegar a niveles donde la hiperzincuria supera la capacidad de liberación de Zn desde el páncreas, sugiriendo una pérdida de Zn desde otros tejidos23. Esta hipótesis se apoya en el hallazgo de una correlación negativa entre la duración de la DM1 y los niveles plasmáticos de Zn24. Además de tener en cuenta que los niveles de Zn plasmáticos no son un buen indicador de su estado nutricional. Sin embargo, la diferencia en los niveles plasmáticos de Zn entre la DM1 y DM2, no se observa al medir la concentración de Zn en leucocitos humanos, donde los niveles de Zn están disminuidos tanto en la DM1 como en la DM222,23. Esta diferencia en los niveles de Zn, queda demostrada no sólo a nivel plasmático, sino que también en otros tejidos, es así como un estudio en ratas, donde se indujo DM1, se observo una disminución en la concentración de Zn en hígado y riñón, pero un aumento en el tejido óseo25. De acuerdo a estas diferencias, en un estudio realizado en ratones db/db se observo una disminución en los niveles de Zn en hueso. Estos datos fueron confirmados en otro estudio realizado en ratas (GK) donde se indujo DM2, donde además de una disminución en los niveles de Zn en hueso, se determinó esta misma situación en riñones, testículos y tejido adiposo, mientras que aumento el contenido de Zn en bazo, páncreas y próstata, lo cual indica que durante la diabetes y su evolución se produce una redistribución corporal de Zn26. En todos estos modelos, la hiperzincuria disminuye cuando disminuyen los niveles plasmáticos de glucosa. La elevada concentración de Zn en algunos tejidos que se observa en los distintos tipos de DM podría ser atenuada por la insulina, lo cual conduce a la hipótesis de que la hiperglicemia sumada a otros trastornos hormonales que ocurren durante el transcurso de la DM participan directamente en la hiperzincuria y los cambios en las concentraciones de Zn en distintos tejidos, esta hipótesis fue fortalecida en varios estudios, uno de ellos demostró que los niveles de Zn plasmáticos en sujetos diabéticos y controles disminuyeron tras la administración oral de glucosa27, y otro estableció una correlación negativa entre los niveles plasmáticos de Zn y la duración de la DM1 y 2. Estos datos demuestran claramente que el metabolismo del Zn se ve alterado en la DM1 y DM2, dejando como un posible blanco terapéutico la suplementación con Zn en la DM.

 

Rol del zinc en la fisiología de la célula

El páncreas es un órgano que presenta un importante contenido de Zn, ubicándose en su mayoría en los islotes pancreáticos, y los cambios en los niveles intracelulares de Zn libre se producen en respuesta a estímulos externos, tales como un aumento en las concentraciones plasmáticas de glucosa28. Hace varias décadas se demostró que adicionar Zn en una solución intravenosa con insulina disminuía el tiempo necesario para ver el efecto de la insulina29. En las células β, el Zn es esencial para el correcto procesamiento, almacenamiento y secreción de insulina30. La concentración de Zn en el páncreas esta considerablemente aumentada en los gránulos donde se almacena la insulina para su posterior secreción, permitiendo establecer que el Zn, está involucrado en el metabolismo de la insulina, almacenamiento y tiempo de acción31. Durante las primeras etapas de la DM2, el exceso de secreción de insulina, en combinación con la hiperzincuria puede agotar las reservas de Zn de la célula β32,33.

Aunque el Zn generalmente se conoce como un supresor fisiológicos de la apoptosis, un estudio realizado células (MIN6) indico que el Zn puede inducir apoptosis en de la célula β34. Sin embargo, en condiciones fisiológicas esta situación no ocurre, de hecho el Zn es un importante co-factor para enzimas antioxidantes (especialmente la SOD Cu/Zn), y es así como los niveles de enzimas antioxidantes están aumentados en la célula β35. Curiosamente estudios recientes en polimorfismos de metalotioneina (MT) han vinculado un inadecuado metabolismo del Zn y el desarrollo de DM2, lo que sugiere que el metabolismo adecuado de Zn es un mecanismo necesario para el control de la glicemia36. Estudios realizados en ratas sugieren que complejos Zn-MT proporcionarían citoprotección a la célula β contra el daño oxidativo durante la deficiencia de Zn37. Frente a estos antecedentes el Zn probablemente también regula la secreción de glucagón de las células α del páncreas, lo cual generalmente esta inhibido durante la hiperglicemia y estimulado durante la hipoglicemia. El Zn inhibe la secreción de glucagón, de hecho la secreción de Zn durante la hiperglicemia, parece ser una señal para las células α para suprimir la secreción de glucagón34.

 

Mecanismos celulares de transporte de Zinc

En las células, el contenido de Zn además de estar estrictamente regulado, sus concentraciones varían significativamente, es así como por lo general, la concentración intracelular de Zn libre es del orden pico a nano molar, mientras que en plasma en contenido de Zn total es del orden micro a molar. El contenido celular de Zn es regulado por proteínas de transporte, y hoy en día se sabe que existen diferentes proteínas involucradas en su transporte, siendo en la actualidad tema de particular interés38. En bacterias y plantas en el transporte de Zn participan algunos transportadores dependientes de H+, Na+, Ca+2, bomba Na+/K+/ATP asa, pero en células de mamíferos esto aún no ha sido probado, por el contrario los antecedentes actuales sostiene la participación activa de un familia de transportadores específicos de Zn39.

Transportadores de la familia ZnT y ZIP

El nivel celular de Zn esta estrictamente regulado por dos familias de transportadores. La familia ZnT (SCL30A), cuya función es exportar Zn al espacio extra celular o incorporar Zn a determinados compartimentos celulares, lo cual reduce el contenido citoplasmático de Zn40. La familia ZIP (SLC39A), cuya función es importar Zn al intracelular o sacar Zn de determinados compartimentos celulares, lo cual aumenta la concentración citoplasmática de Zn41. Hasta la fecha se han identificado 14 miembros en la familia de transportadores ZIP, mientras que para la familia ZnT se han identificado 10 miembros. Los transportadores ZIP presentan ocho dominios transmembrana, mientras que los transportadores ZnT tienen sólo seis. En ambos transportadores el Zn se une a la histidina, y algunas isoformas de estos transportadores también presentan afinidad por otros metales, como el cadmio, manganeso, cobre y hierro, lo cual puede inhibir el transporte de Zn34. Tanto la expresión, como el traslado de estas proteínas de transporte es regulada por el propio Zn34,42. La especificidad tisular de estos transportadores también varia, encontrándose algunos en más de un tejido (tanto ZIP como ZnT) y otros ubicados en tejidos específicos. Estos transportadores pueden residir tanto en la membrana plasmática, como en la membrana de distintos organelos42. La importancia fisiológica de estos transportadores se subraya en condiciones fisiopatológicas, tales como la acrodermatitis enteropática, trastorno autosómico recesivo, que produce una severa deficiencia en la absorción de Zn en el intestino a causa de múltiples mutaciones en el transportador
ZIP443. Además, una mutación en el trasportador ZnT2 ha sido relacionada con una deficiencia neonatal transitoria de Zn, caracterizada por un bajo contenido de Zn en la leche materna34,42,43. En páncreas de roedores se han identificado los transportadores ZIP1-8 y ZIP14, en páncreas humano (mediante Northern blot) se ha detectado el RNAm de ZIP1 y ZIP5, en islotes de ratones se expresan ZIP1 y ZIP9, mientras que ZIP1, ZIP8, ZIP9 y ZIP14 se expresan en gran cantidad en línea celular pancreática MIN6 (ratones y humanos)44. Del mismo modo, ZnT1 y ZnT4-9 se expresan en línea celular pancreática MIN6 (ratones y humanos), siendo ZnT5 y ZnT8 los más abundantes41,42. El RNAm de ZnT1-4 se ha detectado en islotes de ratas, sin embargo, no se sabe mucho sobre su papel en el páncreas. ZnT5 se expresa ampliamente, pero es más abundante en las células β y se ha sugerido que tendría un potencial para el transporte bidireccional de Zn, y se expresa tanto en el aparato de Golgi como en los gránulos secretores de insulina45. Hace sólo unos años atrás, se ha demostrado que una variante de empalme de ZnT5 se localiza en la membrana plasmática en células de ovario de hámster46. Además de sugerir que ZnT5 sería importante en la maduración de osteoblastos y en la fisiología cardíaca. En contraste con ZnT5, ZnT8 tiene un perfil de expresión única que sugiere un papel fisiológico primario en las células β-pancreáticas47.

Expresión, localización, estructura y variantes de ZnT8

SLC30A8 (ZnT8) se localiza en el cromosoma 8 en la posición q24.11. El gen contiene ocho exones, está formado por 37 kb y codifica una proteína de 369 aminoácidos. El ZnT8 de ratón y rata comparten el 80 y 76% de identidad con el ZnT8 humano respectivamente48. ZnT8 está estrechamente relacionado con ZnT2, ZnT3 y ZnT4, quienes están involucrados en el transporte vesicular de Zn. ZnT2 y ZnT8 tienen la homología más alta (53,5%). La expresión de ZnT8 se ha detectado en monocitos y páncreas, específicamente en los siendo reportada en líneas celulares de roedores y humanos mediante PCR49, sin embargo, algunos estudios indican que ZnT8 podría ubicarse también en otros tejidos, tales como; adiposo, linfocitos, folículo de la tiroides y corteza suprarrenal50, donde en el caso de la DM1 y 2 niveles elevados de citoquinas pueden alterar la expresión de ZnT8. Estudios recientes indican que ZnT8 es un dímero formado por dos monómeros (peso molecular aproximado de 40 y 90 kDa respectivamente), y que este transportador presentaría polimorfismos, modificando el orden aminoácidico, siendo posible que triptofano (W) sea reemplazado por arginina (R) o ácido glutámico (Q), lo cual puede afectar la actividad del transportador. Donde el alelo que codifica para R325, es quién confiere mayor riesgo de desarrollar DM2, y el alelo que codifica W325 el de menor importancia. Al parecer ZnT8 se mayoritariamente se ubica en los gránulos donde se almacena insulina, pero esto aún está en discusión51,52.

La DM2 es una enfermedad multifactorial, donde las variaciones genéticas juegan un papel importante. Recientemente, se identificó un polimorfismo de un solo nucleótido (Arg325Trp) en un estudio caso control realizado en pacientes DM2, donde identificaron cuatro loci que contienen variantes que confieren un alto riesgo de desarrollar DM253.

Rol de ZnT8 en las células -pancreáticas

En un experimento, donde se utilizó una línea celular β-pancreática (MIN6) y suplementación de Zn se observo una sobreexpresión de ZnT8 y un mayor contenido celular de Zn, lo cual permite examinar el potencial uso de suplementos de Zn en enfermedades como la DM y revertir la disminución de Zn en la célula β45, otros autores demostraron que al interior de la célula β el Zn se encuentra en la vesículas donde se almacena la insulina, planteando una hipótesis sobre la relación entre el Zn y el almacenamiento de insulina. Además de demostrar que cuando disminuye el contenido de Zn en estas vesículas se altera negativamente la síntesis y secreción de insulina54. Un estudio realizado en células α de ratones demostró que una sobre expresión de ZnT8 inhibe la secreción de glucagón en un 50%, mientras que una disminución en su RNAm, estimula la secreción de glucagón en un 70%55. Por lo tanto, ZnT8 puede regular directamente la secreción de glucagón como de insulina, quedando pendiente su estudio en humanos, pasa así conocer con claridad el rol del Zn y ZnT8 en los cambios en secreción de glucagón, sensibilidad a insulina y la conversión de proinsulina en insulina. Un aspecto interesante de analizar es el papel de ZnT8 en la supervivencia de la célula β-pancreática durante la DM2, donde una sobreexpresión de ZnT8 no induce citotoxicidad adicional a este tipo de células. Sin embargo, la sobreexpresión de ZnT8 no protege a la célula β-pancreática de la muerte inducida por el agotamiento de Zn, principalmente frente a la presencia de interleuquinas inductoras de apoptosis, tales como IL-1 e IL-6.

 

Beneficios del zinc en la DM2

El Zn como suplemento nutricional podría tener efectos beneficiosos en la DM, teniendo en cuenta que este se encuentra
disminuido a nivel plasmático5,6. Donde la formación de complejos Zn-insulina, sería importante en el metabolismo de esta hormona y el posterior control de la glicemia4,8,9,22. En ratas deficientes en Zn tanto la biosíntesis como la liberación están disminuidas, efecto que se puede revertir una vez corregido el déficit de Zn56,57, donde además es posible observar una disminución tanto en el tiempo de respuesta como en los niveles plasmáticos de glucosa, luego de la administración oral de Zn en conjunto con glucosa56. Un estudio realizado en modelo animal con DM2 indican un efecto positivo del Zn en el control de la glicemia, especialmente en indicadores como HbA1C, lo cual sugiere un efecto en el mediano y largo plazo del Zn en sujetos con DM257. Incluso la suplementación con Zn en modelos animales donde se induce DM2, permite retrasar la aparición de la enfermedad, donde se puede observar un efecto citoprotector de las células β-pancreáticas58,59; otros estudios le otorgan un valor significativo a MT, pero estos resultados aún no son confiables en su totalidad. Un papel no menor del Zn en el desarrollo y transcurso de la DM2 es la protección que este ejerce a las células β-pancreáticas, siendo el Zn un componente fundamental en la citoprotección frente al estrés oxidativo que se genera en las células β-pancreáticas durante la DM2. Es así como algunos autores plantean que dentro de los factores genético ambientales una alteración en el metabolismo del Zn puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de DM1 y 23,4,60. Todos estos antecedentes se sostienen en una serie de evidencias que demuestran un importante papel del Zn en el metabolismo de la insulina, desde su biosíntesis, liberación y acción en receptores de células blanco. La suplementación con Zn también ha demostrado ser eficiente en la prevención del desarrollo de DM2 en ratones genéticamente predispuestos, incluso una vez desencadenada la enfermedad, la suplementación con Zn permite un mejor manejo de la hiperglicemia. Lo cual permite sugerir que el Zn podría ser considerado como un nutriente importante para la prevención y/o tratamiento de la DM60-62. Sin embargo, en humanos aún en necesario realizar más estudios que permitan demostrar con claridad el posible efecto positivo de la suplementación con Zn en la DM, ya sea en su prevención o tratamiento, siendo una causa posible la dosis utilizada o el tiempo de suplementación. En conjunto, estos estudios indican efectos beneficiosos del Zn en el estado diabético, especialmente en humanos DM2, pero también hacen énfasis en la necesidad de considerar cuidadosamente los factores de riesgo y un control estricto sobre los parámetros de glicemia y el estado nutricional de Zn, cuando se contempla suplementar con Zn a individuos con alto riesgo de desarrollar o durante el transcurso de la enfermedad. Además de considerar los múltiples factores presentes en la diabetes que pueden alterar el efecto de la suplementación, destacando entre ellos infl amación elevada o el nivel de progresión de la enfermedad.

 

Conclusión

El Zn es un micronutriente que participa en múltiples e importantes procesos celulares, tales como la liberación y actividad de insulina y alteraciones en el metabolismo de este mineral se asocian con patologías tales como la diabetes. Es así como fallas en su regulación metabólica, probablemente en transportadores específicos como en el transportador ZnT8 se consideran como un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad o una consecuencia de esta. Además la suplementación con Zn ha favorecido un mejor control glicémico en la DM, lo cual indica un rol no menor de este en el manejo de la enfermedad. Donde los mecanismos moleculares involucrados en este efecto benéfico atribuible al Zn aún no se conocen con claridad. Y es así como algunos investigadores plantean un rol citoprotector del Zn frente a la infl amación y el estrés oxidativo característico de la diabetes, lo cual entre otras acciones permite preservar la funcionalidad de la célula β pancreática durante el transcurso de la enfermedad. Al ser la diabetes una enfermedad con una importante prevalencia en el mundo, y especialmente en occidente el estudio del Zn como un potencial agente tanto preventivo como terapéutico resulta interesante, especialmente si se consideran los importantes costos económicos, sociales y familiares que implica esta enfermedad y sus complicaciones.

 

Agradecimientos

Esta revisión es parte de los productos generados con la adjudicación del Proyecto SOCHED 04-2010.

 

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