Síndrome de ovario poliquístico y uso de metformina

El síndrome de ovario poliquístico es una de las patologías endocrino-metabólicas de mayor prevalencia en mujeres en edad reproductiva, pudiendo variar entre 7-15%, según el origen de la población y el criterio empleado para su diagnóstico1. El hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, la oligo-anovulación crónica y la morfología de ovarios poliquísticos son las principales características que definen este síndrome2. A pesar de que aún no se conocen completamente los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al desarrollo de SOP, la resistencia a la insulina (RI) con hiperinsulinemia compensatoria constituye uno de los factores centrales de su patogénesis y se reconoce como una característica intrínseca de la patología3.

Dado que el SOP constituye una entidad muy heterogénea, la elección de una estrategia de tratamiento depende de factores como la edad, etapa reproductiva y severidad de los componentes metabólicos y reproductivos. No obstante, existe consenso en que el enfoque terapéutico debe estar orientado a corregir el hiperandrogenismo, la anovulación crónica y las alteraciones metabólicas asociadas a la RI y al hiperinsulinismo. Además, se ha reconocido que la corrección de las alteraciones metabólicas debe preceder o acompañar a cualquier medida4. En este sentido, la recomendación inicial es el cambio de estilo de vida, lo que incluye dieta y ejercicio; medida que debiera mantenerse prolongadamente y que generalmente va acompañada de tratamiento con metformina5.

La metformina es una biguanida que ha estado en uso por más de 50 años, constituyendo el hipoglicemiante de primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus 2 (DM2). La racionalidad del uso de metformina en el SOP se basa en su acción como insulino sensibilizante. El hecho de que aproximadamente el 75% de las mujeres normopeso y el 95% de las mujeres con sobrepeso y obesidad con SOP presentan RI, llevó a emplear y masificar el uso de metformina3,6. Se sugiere el uso de metformina en el SOP en caso de alteraciones en la sensibilidad a la insulina, como terapia de primera línea en mujeres con DM2 o intolerancia a la glucosa que no modifican el estilo de vida y como terapia de segunda línea para aquellas con irregularidades menstruales que no pueden tomar anticonceptivos hormonales6,7. El interés del uso terapéutico de metformina en el SOP se ha despertado por el reconocimiento de sus acciones pleiotrópicas en varios tejidos sensibles a la insulina y en la práctica clínica se utiliza en mujeres de todas las edades6.

El primer estudio que informó efectos beneficiosos de la metformina en el SOP encontró que 2 meses de tratamiento con dosis de 1.500 mg/diarios en mujeres obesas producía atenuación de la hiperinsulinemia, reducción de la concentración de andrógenos y recuperación de la función ovárica con regularización de la ciclicidad menstrual8. Posteriormente, otro estudio confirmó estos hallazgos y demostró una asociación entre la reducción de los andrógenos y una disminución de la actividad ovárica de la 17,20 liasa9. Dentro de los efectos clínicos y antropométricos se ha observado que facilita la pérdida de peso con reducción del índice cintura cadera, regulariza la ciclicidad menstrual y disminuye progresivamente la severidad del acné y del hirsutismo10,11. Respecto a parámetros endocrinos, se ha reportado disminución de la concentración de andrógenos circulantes, principalmente testosterona, DHEA y del índice de andrógenos libres, reducción de LH y aumento de SHBG plasmática10,11. Metabólicamente, se ha observado reducción de la insulina y glucosa en ayuno y del tejido adiposo subcutáneo y visceral, retraso en el debut de la diabetes y corrección de la dislipidemia11. Un metaanálisis concluyó que los beneficios descritos para la metformina en el SOP se observaban especialmente en las mujeres con índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2(12). Aunque el efecto preventivo de la metformina sobre la diabetes gestacional aún es controvertido, previamente demostramos que fue efectiva en reducir esta patología a la mitad en mujeres chilenas embarazadas con SOP que fueron tratadas durante toda la gestación13. Otros estudios concuerdan con nuestros resultados y concluyen además, que favorece un óptimo desarrollo fetal y disminuye el riesgo de desarrollar síndrome hipertensivo del embarazo1,14.

A pesar de la demostrada eficacia de metformina, se ha observado que existe gran variabilidad en su respuesta clínica15, la que se expresa como una respuesta subóptima o nula, o con la presencia de reacciones adversas, principalmente malestares gastrointestinales. Ambas manifestaciones comprenden lo que se ha denominado variabilidad interindividual en la respuesta frente al tratamiento con metformina y, probablemente, se explican por su farmacocinética y farmacodinámica. Mientras que la acción farmacológica de metformina está determinada principalmente por su absorción a nivel de los hepatocitos, su farmacocinética es modulada por transportadores de transmembrana, de cationes orgánicos (OCTs) y proteínas transportadoras multidrogas y de extrusión de toxinas (MATEs)16,17.

Mecanismos de acción de la metformina

La metformina actúa mejorando la sensibilidad a la insulina de tejidos periféricos, favoreciendo la disminución de la concentración circulante de insulina y glucosa en ayuno y postprandial, mediante la reducción de la producción hepática de glucosa y por aumento de la utilización de glucosa periférica18,19. Además, tiene un efecto positivo en el endotelio y tejido adiposo, independiente de su acción en la concentración de glucosa e insulina20. La biodisponibilidad oral de metformina es baja (50%-60%) y su efecto antihiperglucémico es mayor por vía oral que por vía intravenosa, reforzando al tracto gastrointestinal como un sitio importante de utilización de glucosa estimulada por metformina21.

Aunque el hígado es el órgano objetivo primario, la metformina actúa sobre otros tejidos, como músculo esquelético, tejido adiposo, endotelio y ovario, lo que explicaría parcialmente, sus múltiples efectos en el SOP. Reduce la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal y la gluconeogénesis hepática al inhibir el complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que promueve la activación de la proteína adenosina quinasa 5 monofosfato (AMPc) y aumenta la absorción de glucosa en las células musculares y hepáticas22,23. A nivel molecular, se ha demostrado un modo de acción común dependiente de AMPK en prácticamente todos los tejidos y un modo de acción independiente que podría ser tejido específico24,25.

A pH fisiológico, la metformina se comporta como molécula hidrófila, por lo tanto, se transporta activamente a través de transportadores de cationes orgánicos en enterocitos, hepatocitos y células epiteliales renales17. Después de su administración oral, el paso limitante en la disposición de metformina es la absorción intestinal. Luego, es captada a nivel hepático y finalmente excretada por acción renal, principalmente a través de la orina (>90%) sin someterse a una biotransformación significativa17,26,27. Los transportadores que median su absorción, distribución tisular y eliminación incluyen OCTs, MATEs, transportadores de monoamina plasmática (PMAT) y transportadores de serina y colina27,28. El fármaco es transportado desde el intestino al torrente sanguíneo por PMAT y OCT128, internalizado al hígado por OCT1 y OCT3, a los riñones por OCT2 y pasa de las células del túbulo proximal a la orina a través de MATE1 y MATE226,28.

orina a través de MATE1 y MATE226,28. Dado que estos transportadores tienen un papel preponderante en la acción y distribución de la metformina, es lícito plantear que las diferencias interindividuales en la respuesta de metformina podrían ser producto de la presencia de variantes o polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) en estos genes o en vías involucradas en su metabolismo.

Variabilidad frente al tratamiento con metformina: Respuesta subóptima y reacciones adversas

Se ha descrito que aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con metformina muestran una respuesta deficiente en diversos grados, ya que no responden al tratamiento o lo hacen sólo parcialmente15,17, cifra que podría alcanzar un 50% en el SOP29. Además, se ha observado que existe un porcentaje de sujetos que sufren efectos secundarios, principalmente molestias gastrointestinales, las que habitualmente se atenúan los primeros meses23.

Es probable que en el SOP, la heterogeneidad clínica y fisiopatológica, expliquen parcialmente la variabilidad de los resultados del tratamiento con metformina30, además se ha hecho complejo comparar la efectividad del tratamiento ya que se evalúan diferentes parámetros clínicos y bioquímicos dependiendo del foco del estudio, a diferencia de lo que ocurre en la diabetes, en que la eficacia se evalúa por cambios en la concentración de glicemia y/o de hemoglobina glicosilada. Si bien, se ha intentado utilizar índices derivados de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) en el SOP, estos parámetros resultan poco adecuados, ya que todo indica que el intestino sería el principal sitio de acción de metformina31.

La efectividad del tratamiento con metformina en el SOP depende de múltiples factores. Estudios señalan que el IMC sería el principal predictor de su respuesta y ratifican que los mayores beneficios se observan en presencia de sobrepeso y obesidad12,29,32,33. Respecto a la eficacia reproductiva, la edad avanzada, el tiempo de infertilidad y la severidad del hiperandrogenismo tendrían un impacto desfavorable en la respuesta al embarazo33,34. En cuanto a la dosis de metformina, un estudio prospectivo demostró que se asociaba directa y significativamente con el porcentaje de pérdida de peso en mujeres obesas con SOP, pero no con cambios en parámetros hormonales ni del perfil lipídico32. Los efectos terapéuticos de este fármaco en las pacientes con una respuesta deficiente deben controlarse cuidadosamente, ya que puede ser necesario un aumento de la dosis para lograr una mejora, no obstante, esto podría causar efectos adversos20.

Se reconoce la existencia de efectos secundarios asociados al tratamiento con metformina, sin embargo, pocos estudios han evaluado este aspecto en el SOP. Estudios en mujeres adultas con SOP han reportado que lo más común son las alteraciones gastrointestinales en el 10 a 50% de las pacientes, molestias que habitualmente son pasajeras y no debieran prolongarse más allá de unos días o semanas10,35, pero que sin embargo, tienen un efecto nocivo sobre la calidad de vida y la adherencia al tratamiento. Otras molestias reportadas incluyen diarrea, náuseas, flatulencia, indigestión, vómitos y dolores abdominales y en menor porcentaje dispepsia y sabor metálico en la boca10,20. Un metaanálisis, que incluyó 358 mujeres con dosis de metformina habituales en la práctica clínica (1.500- 1.700 mg/día), concluyó que las molestias gastrointestinales ocurrían en 10-62% de las pacientes y eran de intensidad leve a moderada, sólo 1 estudio informó abandono de tratamiento debido a molestias inaceptables36. En general, <5% de las mujeres con SOP no logran tolerar la metformina como resultado de efectos adversos prolongados30.

Según antecedentes en población diabética, el efecto secundario más común por tratamiento con metformina es la diarrea con una frecuencia de 23%, seguido de 15% de molestias abdominales diversas, 12% de náuseas y 6% de vómitos37. Otros efectos secundarios más graves son poco frecuentes y afectan principalmente a personas con comorbilidades, que utilizan ciertos medicamentos concomitantemente o que han sido sometidas a cirugía gástrica18,38. Si bien, aún no se conocen completamente los mecanismos fisiológicos responsables de la intolerancia digestiva de la metformina, se hipotetiza que sería producto de una acumulación del fármaco en el tejido intestinal39. Además, es probable que este medicamento pueda alterar la flora intestinal e induzca malabsorción de macro y micronutrientes40.

Se reconoce que la metformina es un fármaco eficaz, seguro y de bajo costo, pero que presenta variabilidad interindividual respecto a la eficacia clínica y bioquímica. Por lo tanto, se ha postulado que componentes ambientales y genéticos contribuyen a la variación en la respuesta de metformina, lo cual refleja diferencias fenotípicas en la acción y distribución de la droga17.

Variantes genéticas como posibles moduladoras de la respuesta de metformina en el SOP

Se ha planteado que factores genéticos tienen un papel preponderante en regular la farmacocinética y farmacodinámica de metformina y los subsecuentes efectos clínicos que subyacen a la variación de la respuesta de metformina15,30,41. Particularmente, se ha sugerido que SNPs en genes relacionados con el transporte y acción de metformina, y en proteínas quinasas que participan en vías de fosforilación de AMP y del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial estarían involucrados41,42,43.

Los OCT han sido uno de los principales focos de estudio en la respuesta de metformina44, debido a que los genes SLC22A1, SLC22A2 y SLC22A3 que codifican OCT 1, OCT2 y OCT3 respectivamente, son altamente polimórficos43. Dado que estos transportadores se expresan principalmente en el hígado, intestino y riñón; variantes genéticas podrían afectar la absorción, distribución y eliminación del fármaco44. Se ha observado, tanto in vitro como in vivo, que existe una relación entre la concentración de glucosa y expresión y actividad de las proteínas OCT45. En este sentido, variantes de función reducida de OCT1, el principal transportador hepático de metformina, se han asociado con molestias gastrointestinales46. La disminución del transporte de metformina a través de OCT1 aumenta la concentración de metformina circulante y en el intestino, lo que aumentaría el riesgo de intolerancia gastrointestinal, aunque el mecanismo preciso sigue siendo incierto.

Uno de los estudios con mayor número de sujetos que ha evaluado variantes genéticas asociadas a la respuesta de metformina en el SOP es el de Schweighofer y cols., el cual incluyó 10 polimorfismos en los genes OCT1, OCT2 y ATM en 676 mujeres austriacas29. Además, en este estudio se estimó la eficacia del tratamiento en función de malas respondedoras y no respondedoras frente a parámetros derivados de la PTGO. Los resultados indican que 7 de los polimorfismos fueron altamente prevalentes, y aunque no presentaron una asociación directa entre las variantes y la respuesta a metformina, se observó una asociación de SNPS de OCT1 y OCT2 con altas concentraciones de péptido C, antes de comenzar el tratamiento29. Además, se demostró que una respuesta deficiente se daba en pacientes heterocigotas en al menos uno de los SNP investigados; mientras que las no respondedoras correspondían a mujeres homocigotas (ambos alelos no funcionales) para al menos uno de los SNPs. Finalmente, el estudio señaló que 50% de las pacientes podrían ser “malas respondedoras” a la terapia con metformina y 30% no responderían a priori, lo que se asoció a la presencia de las variantes. Interesantemente, los autores plantearon que a pesar de la alta prevalencia de algunas mutaciones en estos transportadores en mujeres con SOP, el tratamiento es eficaz, probablemente debido a que la cantidad reabsorbida de metformina en pacientes heterocigotas es suficiente para lograr su efecto o porque otros mecanismos o variantes actuarían compensatoriamente. En este estudio se observó que las respuestas asociadas a la presencia de los SNPs se observaban mejor en mujeres de peso normal, sugiriendo que en mujeres obesas probablemente el tejido adiposo pueda enmascarar el efecto del genotipo, debido a que expresa una serie de factores que influyen en el metabolismo de la glucosa29.

Un estudio reciente de Pedersen et al. reportó resultados muy similares a los encontrados por Schweighofer, concluyendo que de las 8 variantes estudiadas en los genes OCT1, HNF1A, MATE1, MATE2-K y ATM ninguna fue determinante en modular la sensibilidad a la insulina, el peso corporal o el perfil lipídico tras 12 meses de tratamiento con 2.000 mg diarios de metformina en mujeres danesas con SOP47. Estudios recientes parecían indicar que el SNP rs11212617 del gen ATM era una variante prometedora en la regulación de la glucosa en respuesta de metformina48, sin embargo, no se pudo corrobar esa asociación en pacientes con SOP29,47. Por otro lado, antecedentes señalan que variantes de MATE1 y MATE2 podrían generar alteraciones en la excreción de metformina hacia la orina, en cooperación con OCT249. En población diabética, polimorfismos de MATE1 estarían asociados con la respuesta de glucosa frente al tratamiento con metformina, específicamente rs2289669 afecta la exposición del fármaco y mejora el efecto hipoglicemiante50. Por su parte, las variantes rs12943590 de MATE2 y rs2252281 de MATE1 participan en la disposición y respuesta de metformina en sujetos controles y diabéticos51. Dichas variantes fueron investigadas en el estudio de Pedersen, sin embargo, no se encontraron estas asociaciones47. A su vez, variantes genéticas de OCT2 se han asociado con aumento de la concentración plasmática de metformina y con disminución de su excreción renal en diabetes y población china sana50,52, pero no en mujeres con SOP42.

A diferencia de los resultados reportados por Schweighofer y Pedersen, Gambineri et al, mostraron en mujeres italianas con SOP que 2 SNPs de OCT1 (rs12208357 y rs34059508) eran determinantes en la respuesta de la insulina y lípidos frente al tratamiento con metformina, proporcionando evidencia de que el genotipo de OCT1 estaría afectando la respuesta hepática en esta población53. Estudios señalan que rs72552763, la variante funcional más común de OCT1, estaría asociada con efectos secundarios gastrointestinales en población general y diabética asiática y caucásica54,55, y con menor distribución hepática de metformina, al igual que rs1220835716. Lamentablemente estos hallazgos no han sido corroborados en el SOP, ya que los efectos gastrointestinales no han sido evaluados en función de las variantes genéticas.

Un estudio realizado en mujeres taiwanesas con SOP confirmó que la presencia de los SNPs rs683369 y rs628031 de OCT1 se asociaban con un aumento en la sensibilidad a la insulina luego de 6 meses de tratamiento con metformina, y que la variante rs316019 de OCT2 no parecía tener efecto56. Se ha postulado que la heterocigocidad en OCT1 y OCT2 conduce a una captación hepática reducida o un aclaramiento renal más alto de metformina42,52, dando como resultado una menor activación de AMPK57.

Finalmente, el estudio de Legro et al. reportó resultados bastante concluyentes respecto a la evaluación de polimorfismos del gen STK11 (LKB1), un gen quinasa expresado en el hígado, demostrando que la variante rs8111699 se asociaba con la respuesta ovulatoria frente al tratamiento con metformina en mujeres infértiles con SOP, particularmente la presencia del alelo C se relacionó con una respuesta ovulatoria deficiente, siendo la condición homocigota más severa34. Los autores no tienen una explicación precisa para esta asociación que, hasta ahora, sólo ha sido reportada en ese estudio.

Debido a la dificultad en la interpretación de los estudios genéticos de polimorfismos únicos, se ha intentado desarrollar modelos que integren distintas covariables. Un estudio que desarrolló un modelo semi-mecanístico en individuos sanos, demostró que la variabilidad en la absorción explicaba mejor la farmacocinética general de la metformina, en comparación a variables como peso corporal y función renal58. Otro estudio demostró que el efecto combinado de 2 polimorfismos (OCT2 y MATE2) serían responsables de la disminución de glucosa en sujetos con T2DM59. Finalmente, es probable que otros mecanismos también estén involucrados, como indica un estudio que describió por primera vez que la administración de metformina tiene efecto sobre la regulación epigenética, sugiriendo que la metilación del ADN modularía la acción y respuesta del fármaco60.

Lamentablemente, los estudios en mujeres con SOP no han considerado la presencia de efectos adversos en el tratamiento con metformina asociados a las variantes genéticas, motivo por el cual sólo discutimos la presencia de polimorfismos en función de la variabilidad de la respuesta clínica y bioquímica (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de artículos que involucran variantes genéticas asociadas a la respuesta del tratamiento con metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico.

Abreviaciones: OCT: transportador de cationes orgánicos; HNF1A: factor nuclear 1 alfa de hepatocito; MATE: extrusión de múltiples fármacos y toxinas; ATM: ataxia telangiectasia mutado, HA: hiperandrogenismo, PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral.

Conclusiones

El tratamiento con metformina es uno de los más utilizados en mujeres con SOP, no sólo para corregir la resistencia a la insulina, sino que también otros aspectos metabólicos, reproductivos y clínicos. Dado que el motivo de prescripción varía dependiendo del motivo de consulta y de la severidad de las alteraciones, ha sido difícil evaluar sistemáticamente la variabilidad interindividual que se presenta con este tratamiento. Esta variabilidad podría afectar hasta un 50% de las mujeres con SOP y se expresa como una respuesta deficiente o nula y con la presencia de efectos adversos, principalmente gastrointestinales. La naturaleza de esta variabilidad no está completamente clara, pero se ha sugerido que compromete factores individuales, étnicos y genéticos. Antecedentes indican que en el SOP variantes en los genes que codifican para el transportador OCT1 involucrado en la absorción intestinal y distribución hepática del fármaco y en STK11 involucrado en la cascada de señalización hepática, podrían modular la respuesta bioquímica y clínica del tratamiento con metformina. Aunque es evidente la relevancia que podrían tener los SNPs en estos y otros genes relacionados con la farmacocinética de metformina, se dispone de escasos estudios en el SOP. Más aún, la presencia de efectos adversos asociados a variantes genéticas en el SOP es un aspecto que no ha sido explorado. En este escenario, es necesario ampliar los estudios que permitan explicar la variabilidad en la respuesta de metformina en el SOP e identifiquen pacientes que serían buenos candidatos para recibir este tratamiento, optimizando su eficacia y minimizando potenciales efectos secundarios.

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