En el ámbito endocrinológico un buen ejemplo de esta situación se da en relación con la levo tiroxina –versión sintética de la tiroxina natural– totalizando a la fecha al menos 5 marcas distintas en nuestro país. Este hecho en sí no es criticable, salvo que la contienda propia del mercado por posesionar el producto se traslade a las farmacias, dispensadores institucionales y a los propios pacientes, actuando bajo la premisa que formulaciones de distintos orígenes, por el hecho de declarar igual concentración por unidad del mismo compuesto farmacológico, son perfectamente intercambiables unas por otras, más aún, si el paciente sale favorecido con un menor precio de adquisición. Esta proposición es errónea porque más allá de probar que las cantidades de L-tiroxina en las presentaciones son homologables, falta certifi car que tienen condiciones semejantes de absorción digestiva, y ya dentro del organismo una igual bioequivalencia; es decir, a cantidades iguales pueden seguir efectos disímiles. Hablar de efectos distintos implica reconocer insufi ciencias o excesos de actividad con una misma dosis de dos formulaciones distintas. Este desajuste en el caso de la L-tiroxina que nos interesa, implica efectos secundarios que pueden, según la edad y condición del paciente, originar efectos deletéreos tanto a corto como a más largo plazo. En respaldo del cuidado que hay poner en este aspecto, está la reconocida sensibilidad del organismo frente a cambios en las dosis administradas, cambios que se inician a nivel subclínico y luego se hacen semiológicamente evidentes. Sin embargo, en ambas condiciones, subclínica o clínica, la distorsión es detectada por la hipófi sis, y expresada según la cantidad de TSH secretada lo que constituye el mejor indicador del efecto biológico de las hormonas tiroideas.
Los endocrinólogos hemos constatado la diferencia de tolerancia del paciente ante cambios de dosis que pueden variar en 10 a 15 mcg/d. Así, un discreto exceso de L-tiroxina puede derivar en un mayor riesgo de arritmia cardíaca en el paciente susceptible, o al revés, una dosis ligeramente insufi ciente favorecer el crecimiento de un eventual remanente en un paciente operado de cáncer de tiroides.
El primer punto a certifi car es si un determinado producto contiene por unidad una concentración, medida por HPLC, que no puede dejar de estar comprendida entre el 90% y 110% de lo que señala en su rotulación el propio medicamento. Este es el criterio de USP. Sin eliminar lo anterior la Drug Price Competition Act de 1984 estableció que las drogas genéricas se podían considerar en este aspecto bioequivalentes a la droga pionera si cumplían con dos características: a) alcanzar una concentración máxima en sangre no inferior al 90% de la que alcanza la droga pionera y b) que el área bajo la curva de su concentración sanguínea en el tiempo debe estar comprendida entre el 80% y el 125% de la curva propia de la droga de referencia. Este concepto de bioequivalencia se alcanza cuando la tasa y cuantía de la absorción de las drogas en comparación no son estadísticamente diferentes, al ser usadas en sujetos o pacientes en iguales dosis y bajo condiciones experimentales similares. Esta defi nición no depende del "end point" biológico que es el TSH en el caso de la L-tiroxina. Lo complejidad de esta mirada de bioequivalencia se presenta en el trabajo de Blakesley et al1, donde 33 voluntarios normales recibieron aleatoriamente y en forma cruzada dosis de L-Tiroxina de 600, 450 y 400 mcg/d dadas como una toma única diaria, midiendo las concentraciones de T4 por un período de 96 horas. Aunque las tres curvas eran distintas, la diferencia entre la concentración mayor y las dos menores era de 25 y 33%, respectivamente, pero la comparación entre el aporte de 450 y 400 mcg mostraba una diferencia de sólo 12,5% cumpliendo con el criterio de bioequivalencia señalado precedentemente. La implicancia del estudio es que si no podemos diferenciar 450 mgs de 400 mcg basado en este modelo farmacocinético, entonces es altamente probable que 100 mcg no puedan ser distinguidos de 88 ó 112 mcg. Este espectro de incertidumbre hace que los médicos tratantes debamos tener especial cuidado en razón de eventuales repercusiones en nuestros pacientes y que el criterio bio-endocrinológico de compensación que aporta la medición de TSH debe ser una herramienta siempre disponible.
Si el problema es contar con un dato certero de bioequivalencia, para proceder juiciosamente al eventual cambio de medicamento, ¿cómo se obtiene esa información? La respuesta es que no contamos con pruebas de bioequivalencia, de fácil ejecución y bajo costo, de modo que sólo constatamos a posteriori lo inadecuado o efectivo que resultó el cambio de formulación sin variación de la dosis.
Un estudio de vigilancia farmacológica llevado a cabo por la Endocrine Society de USA, la American Thyroid Association y la American Association of Clinical Endocrinologists el año 2007, comunicó 160 sucesos adversos derivados del cambio de la formulación de L-tiroxina, que en el 85% de los casos fue hecho por la farmacia que expendió el producto, sin consulta al médico tratante2. Esta cifra es 3 veces superior a la comunicada ese mismo año al FDA respecto de efectos adversos de la misma droga. La recomendación ideal sería proveer un método de bioequivalencia biológico basado en las modifi caciones de TSH en sujetos con tiroidectomía total, situación que aún no se ha alcanzado en USA3. No es igual el medir las concentraciones de L-tiroxina en sangre después de distintas dosis del producto, en voluntarios sanos, porque ello sólo se refi ere a la absorción de la hormona y no a su intrínseco efecto biológico. En síntesis, lo que debe perseguirse es bioequivalencia terapéutica.
Dada la facilidad con que en Chile sucede el cambio del producto señalado en la prescripción médica específi ca por otro, ya sea en la venta personalizada de las farmacias, o lo que es peor, en el abastecimiento masivo de instituciones asistenciales, es que los endocrinólogos debemos estar atentos a esta situación y hacer esfuerzos para que este cambio o sustitución no suceda. En lo personal, el paciente debe ser informado de los riesgos que implica el cambio de medicación. En el aspecto institucional, SOCHED debiera hacer presente las limitaciones señaladas a esos organismos para asegurar la estabilidad de la medicación. Siempre será más económico prevenir que curar. También es necesario expandir este tipo de información a los médicos internistas y generales que con gran frecuencia controlan pacientes tiroideos.
La recomendación sería que mientras no se cuente con información fi dedigna respecto a bioequivalencia terapéutica
deberemos proteger a nuestros pacientes manteniendo sin cambio la formulación que ha permitido un adecuado nivel de
efectividad en el tratamiento de ellos.
Además, si el cambio ha sucedido sin participación del médico tratante, deberemos certifi car que repercusión ha ocurrido en el nivel de TSH, para proceder al ajuste correspondiente de la dosis.
La American Thyroid Association ha sintetizado las recomendaciones en:
a) Defi nir previamente la meta de concentración de TSH a alcanzar. Tomar siempre la L-tiroxina en ayunas y sin otras substancias
que interfi eran su absorción.
b) Mantener la marca y el laboratorio fabricante del producto.
c) Si fuera necesario cambiar a otra formulación de L-tiroxina se debe medir TSH 6 a 8 semanas después de haber hecho el
cambio de nombre, pero no de dosis.
d) Ser especialmente cuidadoso en pacientes sin tiroides, mujeres embarazadas y sujetos ancianos y cardiópatas.
La American Association of Clinical Endocrinologists (AACE),The Endocrine Society (TES) y la American Thyroid Association (ATA) han dado a conocer un documento conjunto (ver página web de la Endocrine Society USA) sobre el correcto uso y lo intercambiables que pueden ser los diferentes productos de L-tiroxina que se expenden en el mercado farmacéutico.
En él, se clarifi can los conceptos de biodisponibilidad, bioequivalencia y equivalencia terapéutica de la tiroxina y la terminología en uso que identifi ca estas condiciones.
Invitamos a nuestros lectores a tomar habida consideración de estos hechos. Los pacientes lo agradecerán.
Referencias