Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (3)   Volver a Indice

 

Artículo por Invitación

Atrofia urogenital: seguridad del tratamiento con estrógenos vaginales

Paulina Villaseca D.1

 

Safety of vaginal estrogens for urogenital atrophy

1Departamento de Endocrinología, Pontificia Universidad Católica de Chile.


Correspondencia a:
Dra. Paulina Villaseca D.
Dpto. Endocrinología Pontificia Universidad Católica de Chile
Fono: 3543095
E-mail: pvillase@med.puc.cl


Recibido: 14 de Junio de 2010
Aceptado: 15 de Junio de 2010

Urogenital atrophy is characterized by dryness, inflammation, and thinning of the epithelial lining of the vagina and lower urinary tract due to estrogen decline. Local estrogen therapy if effective to relieve signs and symptoms of vaginal atrophy without causing an elevation of serum estrogen levels. Although there are no big studies addressing the safety of this type of treatment, it can be maintained over long periods to avoid annoying symptoms. Special care must be taken with women with breast cancer in whom the effective dose must be titrated to avoid an increase in serum estrogens over the levels usually observed in postmenopausal women.
Key words: urogenital atrophy, vaginal estrogen, the female climacteric.

Introducción

LLa sintomatología urogenital por atrofla es de gran prevalencia en la mujer postmenopáusica, es progresiva y no se resuelve en el tiempo1; constituye la principal causa de consulta ginecológica en la mujer senescente.

Entre un 10 y 40% de las mujeres se quejan de síntomas relacionados a la atrofla urogenital, que son: sequedad vaginal, prurito vulvo vaginal, dispareunia, disuria e infecciones vaginales y urinarias recurrentes. En el proceso de atrofla urogenital ocurre pérdida de los pliegues vaginales, adelgazamiento de la mucosa y de la pared muscular, y pérdida de
las terminaciones sensitivas de la mucosa y disminución de la vascularización, con la consecuente pérdida de la capacidad de respuesta excitatoria sexual. Por otro lado, la pérdida de glicógeno en la mucosa, sustrato de los bacilos de Doderlain, hace a ese tejido vulnerable a infecciones2,3.

La salud y conservación urogenital es un factor determinante para la calidad de vida y la función sexual de la mujer. Este hecho fue objetivado en un estudio latinoamericano multicéntrico en 7.243 mujeres de edades entre 40 y 59 años, que reveló en ellas una alta prevalencia de disfunción sexual (56,8%), siendo el principal factor de riesgo la sequedad vaginal (OR 3,86; 95% IC 3,37 – 4,43)4. La terapia hormonal (TH) sistémica disminuye la sintomatología urogenital, si bien un 27% de mujeres en tratamiento sistémico se mantienen sintomáticas. Todos los preparados de estrógenos de uso local son efectivos para mejorar los signos y síntomas de atrofla urogenital5:

• Estradiol, en presentación de uso vaginal como tabletas de 25 ug y 10 ug o de anillo vaginal.

• Estrógenos conjugados de equino en la forma de crema 1,25 mg y 0,3 mg/d.

• Estriol: óvulos vaginales y crema.


La administración vaginal de estrógenos se indica en la atrofla urogenital sintomática cuando el efecto de la TH sistémica
es insuflciente6 y en caso de existir alguna contraindicación para ésta: en la mujer añosa, antecedente de enfermedad cardiovascular, de tromboflebitis venosa profunda, de cáncer de mama.

No existen grandes estudios que establezcan la seguridad para el uso de estrógenos locales, pero una manera de acercarnos a esta respuesta es con el análisis de la absorción del estrógeno vaginal a la circulación sanguínea. Cabe hacer notar que la mucosa atróflca ha demostrado una mayor absorción sistémica de los estrógenos administrados vaginalmente, la que disminuye cuando mejora el troflsmo vaginal7.

Estradiol vaginal en tabletas

La frecuencia de administración sugerida de la tableta vaginal es de 1 tableta diaria durante 2 semanas, para luego seguir en un ritmo bisemanal, frecuencia con la que se han hecho los estudios fármaco-cinéticos. La tableta que entrega 10 ug de estradiol ha demostrado alcanzar concentraciones plasmáticas de nivel postmenopáusico desde el inicio de la administración, con una mediana de 10,28 pg/mL de estradiol en el día 1 de administración, y 4,31 pg/mL en el día 83 (y un máximo de 16,61 pg/mL en el día 1)8. Con este régimen los efectos colaterales fueron iguales a los del grupo placebo. En Chile aún no se dispone de la tableta de 10 ug.

La tableta de 25 ug, disponible en nuestro país, alcanza alrededor de un 50% más en la concentración de estradiol plasmático, excediendo el rango postmenopáusico en las primeras 2 semanas, con una mediana de 20,2 pg/mL en el día 1 de administración, y similar en el día 14 (y un máximo de 35,8 pg/mL en el día 14). Sin embargo, a los 83 días de tratamiento la mediana es 9,82 pg/mL con 26,67 de máximo8.

Estrógenos conjugados de equino (ECE) en crema

La dosiflcación sugerida clásicamente ha sido 2 g/día de crema (equivalente a 1,25 mg de ECE) durante 21 días, alternando con 7 días de descanso cada mes. Con este régimen de tratamiento se ha demostrado obtener concentraciones plasmáticas de estradiol más altas que las que ocurren en mujeres postmenopáusicas sin tratamiento estrogénico, en alrededor de un 65% de las pacientes en la segunda semana de tratamiento, y en un 40% de ellas a las 12 y 24 semanas de iniciada la terpia9. En 6 meses de seguimiento, el 34% de las pacientes presentó con este régimen sangrado uterino y/o mastalgia, versus 9% en las usuarias de tableta vaginal de 25 ug. La mayor actividad sistémica observada puede deberse por un lado a la frecuencia de administración de la crema, como también a la alta dosis diaria de ésta.

Recién el 2009 se publicó un estudio con dosis bajas de 0,3 mg ECE/día (0,5 g de crema) administrada 2/sem, lográndose un buen efecto clínico sobre la atrofla, y con efectos colaterales similares a las del grupo placebo10. Este estudio no evaluó las concentraciones plasmáticas de estrógenos. Por otro lado, por primera vez se sugiere la administración de estrógenos locales en forma bisemanal desde el inicio y no diaria, lográndose un efecto igualmente eflcaz, sin el estímulo inicial tan signiflcativo.

¿Qué significan estos valores de concentración plasmática de estrógenos en mujeres con cáncer de mama?

Las mujeres con cáncer de mama constituyen un grupo con especial necesidad de tratamiento de la atrofla urogenital debido a que las terapias adyuvantes para el cáncer de mama (tamoxifeno, inhibidores de aromatasa) tienen un impacto negativo sobre la salud urogenital. Sin embargo, existen escasos estudios que analicen la seguridad del uso local de estrógenos en estas pacientes.

Un estudio de cohorte en 1.472 mujeres previamente tratadas por cáncer de mama, no mostró diferencia en el intervalo libre de enfermedad con respecto a un subgrupo de 69 mujeres que usaron diversas formas de estrógenos vaginales11. Sin embargo, la pequeña muestra de usuarias de estrógenos no permite conclusiones deflnitivas.

Por otro lado, existen estudios de “The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group”, que señalan que mujeres postmenopáusicas sanas con estrógenos endógenos en concentraciones plasmáticas en el quintil superior, tuvieron un riesgo signiflcativamente más alto de desarrollar un cáncer de mama en los años siguientes12. Los márgenes extremos de las concentraciones plasmáticas de estradiol en las mujeres analizadas fueron 15,6 y 172,5 pmol/l (36,7 pmol/l = 10 pg/mL de estradiol.

Sin embargo, el estudio en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (historia familiar, factores reproductivos de riesgo, número de biopsias, antecedente de presencia de atipías), no mostró relación entre los niveles plasmáticos de estradiol endógeno y el riesgo de desarrollar cáncer de mama, ni tampoco interferencia con la protección mamaria otorgada por el tratamiento proflláctico con tamoxifeno13.

De todas maneras, sería prudente en el caso de mujeres con cáncer de mama y atrofla vaginal, el mantener concentraciones plasmáticas mínimas si se requiere terapia estrogénica local.

Atención especial merecen las pacientes en tratamiento con inhibidores de la enzima aromatasa. Aquéllos de última generación inhiben la actividad de la aromatasa en más del 97%, y son más efectivos en el tratamiento del cáncer de mama que los que la logran inhibir sólo en un 90%, sugiriendo que en estas pacientes, un aumento discreto en los estrógenos sistémicos sería nocivo para el curso de la enfermedad. Existe una comunicación de 7 mujeres en tratamiento con inhibidores de aromatasa, que recibían en forma concomitante
estradiol como tableta vaginal de 25 ug para tratar su atrofla urogenital. Se encontró en ellas aumento inicial de la concentración plasmática de estradiol, con disminución de la misma luego del mes de tratamiento, y además con gran variabilidad de absorción intersujeto14. Los autores de este reporte sugieren que las pacientes en tratamiento con inhibidores de aromatasa no debieran tratarse con estrógenos vaginales, excepto en casos muy especiales en que deben controlarse midiendo el estradiol plasmático.

Estriol y cáncer de mama

La contribución del estriol al cáncer de mama debe evaluarse por completo. El estriol tiene un comportamiento biológico diferente a los otros estrógenos. En primer lugar tiene un 10% de la actividad biológica del estradiol, no se convierte a estradiol, y su tiempo de unión al receptor de estrógenos es breve. Además, en su interacción con el receptor estrogénico posee un efecto dual agonista/antagonista: ocurre una acción inhibitoria sobre la dimerización del complejo Estradiol/RE, y además la formación de dímeros de conformación distorsionada Estradiol-Estriol/RE, incapaces de actuar como respondedores estrogénicos15. Estos y otros efectos biológicos inhibitorios de la proliferación de células mamarias cancerosas, permiten la hipótesis que el estriol pudiere ser una alternativa estrogénica más segura en pacientes con cáncer de mama16, pero aún no hay estudios clínicos que avalen esta hipótesis.

Referencias

  1. Pastore LM, Carter RA, Hulka BS, Wells E. 2004. Self-reported urogenital symptoms in postmenopausal women: Women`s Health Initiative. Maturitas 10: 292-303.
  2. Bachman GA, Ebert GA. 1999. Burd ID: Vulvovaginal complaints. En: Lobo RA, Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. Philadelphia, PA: Lippincott Williams& Wilckins, 195-201.
  3. Milsom I, Arvidsson L, Ekelund P, et al. 1993. Factors influencing vaginal cytology, pH and bacterial flora in elderly women. Acta Obstet Gynecol Scand 72: 286-291.
  4. Blumel JE, Chedraui P, Baron G, et al. 2009. Sexual dysfunction in middle-aged women: a multicenter Latin American study using the Female Sexual Function Index. Menopause 16: 1139-1148.
  5. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Cochrane Database Syst Rev 2005 (4): CD001500.
  6. Palacios S, Castelo-Branco C, Cancelo MJ, Vásquez F. 2005. Low-dose, vaginally administered estrogens may enhance local benefits of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas 14: 98- 104.
  7. Nilsson K, Heimer G. 1992. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency-a pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas 15: 121-127.
  8. Eugster-Hausmann, Waitzinger J, Lehnick D. 2010. Minimized estradiol absorption with ultra-low-dose 10 ug 17ß-estradiol vaginal tablets. Climacteric 13: 219-227.
  9. Rioux JE, Devlin MC, Gelfand MM, et al. 2000. 17ß-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopause 7: 156-161.
  10. Bachmann G, Bouchard C, Hoppe D, et al. 2009. Efficacy and safety of low-dose regimens of conjugated estrogens cream administered vaginally. Menopause 16: 719-727.
  11. Dew JE, Wren BG, Eden JA. 2003. A cohort study of vaginal topical estrogen therapy in women previously treated for breast cancer. Climacteric 6: 45-52.
  12. The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. 2002. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: Reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst 94: 606-616.
  13. Beattie MS, Costantino JP, Cummings SR, et al. 2006. Endogenous sex hormones, breast cancer risk, and tamoxifen response; an ancillary study in the NSABP breast cancer prevention trial (P-1). J Natl Cancer Inst 98: 110-115.
  14. Kendall A, Dowsett M, Folkerd E, Smith I. 2006. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated on postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Annals of Onc 17: 584-587.
  15. Melamed M, Castaño E, Notides AC, Sasson S. 1997. Molecular and kinetic basis for the mixed agonist/antagonist activity of estriol. Mol Endocrinol 11: 1868-1878.
  16. Lappano R, Rosano C, de Marco P, et al. 2010. Estriol acts as a GPR30 antagonist in estrogen receptor-negative breast cancer cells. Mol Cell Endocrinol 320: 162-170.