Introducción

El Bocio Multi Nodular (BMN) es un trastorno común causado por factores bociogenos como la deficiencia de yodo, así como varios factores de crecimiento (incluida la TSH) que actúan en las células foliculares tiroideas, con diferentes potenciales de crecimiento y sintéticos. A menudo los antecedentes familiares de bocio sugieren un componente genético que interviene en su patogénesis. La presentación clínica varía desde pacientes asintomáticos hasta una enfermedad grave por compresión de la vía aérea. Activación de mutaciones en el receptor de TSH o proteínas G en las células foliculares determina que pueda desarrollarse un hipertiroidismo subclínico o manifiesto subyacente debido a nódulos con hiperfunción autónoma1.

Descartada la malignidad2, su enfoque terapéutico dependerá del tamaño, la ubicación del bocio, la presencia de síntomas compresivos y de la presencia o ausencia de tirotoxicosis3. Las terapias posibles incluyen levotiroxina, cirugía o radioyodo. El tratamiento se elige individualmente para cada paciente en vista de los riesgos, beneficios y disponibilidad de las diversas técnicas, la experiencia del médico tratante y las preferencias personales del paciente. Un 20% de las mujeres y el 5% de los hombres estabilizan el tamaño del bocio por lo cual la observación clínica también puede ser una opción para pacientes asintomáticos4.

En el BMN toxico la terapia con 131I es eficaz para curar el hipertiroidismo y reducir el volumen glandular (RVG). Considerada la primera línea de tratamiento aún es controvertida la forma del cálculo y la dosis óptima5.

En el BMN no toxico la ausencia de datos sólidos de estudios aleatorizados implica que las decisiones del tratamiento deban individualizarse6.

El tratamiento con Levotiroxina es ampliamente utilizado en los Estados Unidos, Europa y América Latina, como se muestra en diferentes encuestas7, tiene poca efectividad, requiere de un tratamiento permanente, con efectos indeseables potenciales en el hueso8 y el corazón, especialmente en personas mayores9.

La cirugía es el tratamiento de elección ante síntomas o signos de compresión cervical, sospecha de cáncer de tiroides, extensión retroesternal o necesidad de una rápida corrección del estado tirotóxico. Frente a una comorbilidad significativa, trastornos debilitantes o la preferencia de pacientes y familiares que rechazan la cirugía, el uso de 131I es posible como una opción médica. Se introdujo hace aproximadamente tres décadas por su efecto en la RVG en BMN no tóxicos compresivos10. Varios estudios, demostraron una RVG media del 40% después de un año10,11,12,13, y un 50-60% después de 3-5 años14, con mejoría en los síntomas obstructivos15,16,17.

Habitualmente en el BMN no toxico la captación de 131I es baja y heterogénea requiriendo dosis altas, esto puede provocar irradiación a órganos y tejidos extra tiroideos necesitando hospitalización y aislamiento en algunos casos. Sobre la base de las mediciones de la exposición a la radiación de todo el cuerpo, el riesgo teórico de por vida a desarrollar cáncer fuera de la glándula tiroides se ha calculado en un 1,6%. Para individuos de 65 años o más, el riesgo estimado es de 0.5%18.

Se han utilizado estrategias que mejoran la captación de 131I en el tejido tiroideo, como el uso de rhTSH19,20,21. Administrar 0,1 mg de rhTSH 24 h antes de una dosis de 131I fija o calculada permite proporcionar dosis más bajas22.

Analizamos los resultados al año del tratamiento con 131I en pacientes con BMN toxico y no toxico y el valor adicional del uso de rhTSH.

Objetivos primarios

Evaluar RVG luego de la administración de una dosis ambulatoria de 131I en el BMN toxico y BMN no toxico. Evaluar la remisión del hipertiroidismo en los pacientes con BMN toxico.

Evaluar la tasa de hipotiroidismo durante el primer año posterior al tratamiento.

Objetivos secundarios

Evaluar RVG en BMN no toxico estimulado con 0.1 mg de rhTSH. Cuantificar el incremento de la captación de 99mTc, 24 horas después de la administración de una dosis de rhTSH. Identificar efectos secundarios de la terapia con 131I.

Diseño y características de la población

Estudio abierto prospectivo observacional. Incluimos en forma consecutiva 14 pacientes con BMNNQ que consultaron en el Servicio de Endocrinología y Metabolismo del Hospital de Clínicas Montevideo-Uruguay, durante el período 2010-2013. Se realizó una evaluación clínica, bioquímica y ecográfica a los 1, 3, 6 y 12 meses de administrada la dosis 131I.

Criterios de inclusión

Pacientes con BMN toxico con indicación de tratamiento con 131I. Pacientes con BMN toxico y no toxico con síntomas loco regional y contraindicación quirúrgica, o aversión a la misma. Edad mayor a 18 años.

Criterios de exclusión Hipotiroidismo.

Diámetro de la tráquea menor a 7mm.

Punción aspiración con aguja fina (PAAF) que indique sanción quirúrgica3,4,5.

Para el grupo con estimulo de rhTSH: captación de 99mTc mayor de 25%.

Enfermedades graves asociadas a expectativa de vida corta.

Embarazo o deseo gestacional en los próximos 6 a 12 meses. Lactancia.

Evaluamos 134 pacientes, 14 cumplieron los criterios de inclusión.

Siete con BMN toxico: TSH menor a 0,1 uUI/ml T4L normal o alta, y centellograma tiroideo con 99mTc con nódulos hípercaptantes.

Siete con BMN no toxico: TSH dentro del rango de referencia 0,27-4,20 uUI/ml y centellograma 99mTc con captación irregular.

A 3 pacientes con BMN no toxico se les realizo estimulo con 0.1 mg de rhTSH. El VG medio al inicio del estudio fue; 67.93±60.72 cc Tres pacientes presentaron un volumen tiroideo inicial mayor a 100 cc. Cinco de siete pacientes con BMN toxico recibieron anti tiroideos de síntesis (ATS), que se suspendieron 7 días previos de la dosis de 131I. Los síntomas más frecuentes fueron: sensación de opresión en cuello, disfagia.

Métodos

Se evaluó el VG en cm3 con ecógrafo Esaote mylab 50 xvision con transductor lineal de alta frecuencia entre 7,5 a 12 mHz. La malignidad se evaluó a través de PAAF guiada por ultrasonido3,4,5.

Una TC sin contraste determino el diámetro de la luz traqueal.

La dosis de 131I administrada se obtuvo a través del cálculo de captación de 99mTc. Pertecnectato corregida para 131I, utilizando una Gamma cámara con imágenes recogidas por un ordenador a los 20 minutos de la inyección de 99mTc.

El porcentaje de captación fue calcula por la siguiente fórmula:

La captación de 131I se estimó a partir de la captación de 99mTc extrapolada a una gráfica de captación de 131I.

La dosis a administrar se calculó mediante la fórmula:

Para el cálculo de dosis se tuvo en cuenta las características clínicas del paciente y las dosis fijas empleadas para cada una de las patologías (Protocolo Mixto). Se administraron dosis comprendidas entre 15 y 30 mCi.

En el grupo con rhTSH, se calculó la dosis de 131I previo y posterior a la administración de 0,1 mg de rhTSH. La dosis se administró 24 horas después.

TSH se evaluó con método de tercera generación. Se utilizó equipo Cobas 6.000 mediante Electro quimioluminiscencia (referencia 0,27-4,20 uUI/ml). El hipotiroidismo permanente se definió como una TSH sobre el rango superior normal y una T4L menor al rango de referencia.

Se interrogó el nivel de satisfacción personal, correlacionando la RVG con el alivio de los síntomas loco-regional luego del tratamiento. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas Uruguay.

Los pacientes aceptaron voluntariamente y firmaron el consentimiento informado.

Análisis estadístico

Las medidas descriptivas fueron medias y desvíos estándar y medianas y rangos intercuartílicos. Para las correlaciones entre variables continuas se utilizaron correlaciones de Spearman, debido a la no normalidad de las variables. Para las comparaciones entre grupos se utilizó el test de Mann- Whitney-Wilcoxon para muestras independientes. Para testear la reducción en el volumen glandular (RVG), se utilizó un test de t, utilizando como hipótesis nula que no hubo cambio (H0: x=0). Todos los análisis se realizaron en R 3.6.2 (R Core Team, 2019) en RStudio 1.0.153, utilizando un nivel de significación de 5% (alpha=0.05)23.

Resultados

Incluimos 14 pacientes, 50% BMN toxico y 50% BMN no tóxico.

La media de edad de la población seleccionada fue de 71,08 años (70,82-71,33), la mayoría del sexo femenino (13 pacientes).

Los niveles basales de TSH y T4L fueron de 0,51 uUI /ml (0,04-1,86) y 1,48 ng/dl (1,15-1,54) respectivamente.

El VG al inicio del estudio fue de 67.93±60.72 (rango 18.00: 200.00; mediana 41.50, RIQ: 53).

Remisión del Hipertiroidismo en 6 de 7 pacientes con BMN tóxico.

Reducción de volumen glandular. Si se compara el cambio proporcional entre los doce meses y el principio del estudio, se encuentra una reducción significativa del VG (media = -0.388, t-test=-4.479, p-value<0.01), considerando todos los pacientes (Figuras 1, 2).

Relación entre Captación de 99mTc, dosis de 131I y RVG. Si bien parece observarse una asociación con la reducción proporcional del volumen glandular (entre el comienzo del estudio y los 12 meses), esta no es significativa a un nivel de 5% (Spearman=689.26, p-value=0.06) (Figura 3).

Lo mismo ocurre con la dosis de 131I y la reducción proporcional de volumen glandular (Spearman=234.62, p-value=0.07) (Figura 4).

Los pacientes con BMN no tóxico y estimulo con 0.1 mg de rhTSH tuvieron un cambio promedio en el porcentaje de captación de 99mTc de 32.43±10.61.

Recibieron una dosis de 131I baja y la RVG (desde el comienzo a los 12 meses) no fue significativamente diferente a la del grupo sin rhTSH (Wilcoxon=23, p-value=0.35) (Figura 5).

Figura 1: Evolución del volumen glandular luego del tratamiento (todos los pacientes). Cada línea de fondo es la evolución de un paciente particular. Gris BMN toxico, rojo BMN no tóxicos sin rhTSH, azul BMN no tóxicos con rhTSH. Los gráficos de caja superpuestos representan a toda la muestra en cada punto de tiempo

Figura 2: Reducciones proporcionales intervalo a intervalo. La caja para 1 mes muestra el resultado de:(VG_1mes-VG_incial)/VG inicial.

Figura 3: Relación entre la Captación de 99mTc Pertecnectato y reducción proporcional del volumen glandular (Spearman=689.26, p-value=0.06).

Figura 4: Relación entre la dosis de 131I y la reducción proporcional de volumen glandular (Spearman=234.62, p-value=0.07).

Figura 5: Cambio proporcional en la RVG en pacientes pre tratados con 0.1 mg de rhTSH y pacientes sin pre tratamiento.

Figura 6: Relación entre el porcentaje de captación de 99mTc Pertecnectato y desarrollo de hipotiroidismo (Wilcoxon=15, p-value=0.28).

Hipotiroidismo

Durante el tiempo de seguimiento; 8 pacientes presentaron hipotiroidismo.

Cinco con BMN toxico y los 3 pacientes con BMN no tóxico que fueron estimulados con rhTSH.

La tasa de aparición de hipotiroidismo fue de 7.41 por cada 100 pacientes.mes.

La mediana del tiempo de aparición del hipotiroidismo fue 6 meses.

Comparando por grupo de BMN (toxico/no toxico) las tasas específicas por grupo fueron 4.54 por cada 100 pacientes.mes (BMN no toxico) y 11.90 por cada 100 pacientes.mes (BMN tóxico).

No hubo diferencias significativas en el porcentaje de captación de 99mTc entre los que desarrollaron hipotiroidismo y los que no (Wilcoxon=15, p-value=0.28) (Figura 6).

Sin embargo ambos grupos si presentaron diferenias en las dosis de 131I administrado. Presentaron hipotiroidismo aquellos que recibieron menor dosis de 131I (Wilcoxon=15, p value=0.03) (Figura 7).

Las figuras 8 y 9 expresan el porcentaje de captación de 99mTc y la dosis de 131I en los tres grupos, en relación a la presencia o usencia de hipotiroidismo respectivamente.

Clínica compresiva y efectos adversos

Todos los pacientes refirieron desaparición del síntoma loco regional.

No observamos síntomas nuevos secundarios al tratamiento como: compresión local, síntomas de tiroiditis, arritmias u otros efectos en ningún paciente24.

Figura 7: Relación significativa entre la dosis de 131I y la presencia de hipotiroidismo. Wilcoxon=15, p-value=0.03

Figura 9: Grafico considerando pacientes con hipotiroidismo por grupo (BMN
tóxico/no tóxico), vs dosis de 131I. Los puntos en azul tuvieron rhTSH previa.

Figura 10: Centellograma tiroideo con 99mTc antes (A) y 24 h después de la administración de 0,1 mg de rhTSH en una dosis única (B). Captación homogénea, cambio promedio en el porcentaje de captación de 32.43±10.61.

Discusión

La naturaleza no invasiva es la principal ventaja de la terapia con 131I. Realizamos el tratamiento ambulatorio con una dosis calculada5 de 131I en 14 pacientes con BMN con características heterogéneas. Como resultado, las dosis aplicadas variaron entre 15 y 30 mCi (555 -1110 Mbq).

El daño no reparable que se produce en el ADN de las células foliculares y el proceso destructivo de la glándula conduce a los objetivos clínicos, es decir, una disminución en la función tiroidea y / o una RVG.

En la mayoría de los pacientes con BMN toxico se obtuvo remisión del hipertiroidismo, con una RVG significativa del 38% considerando todos los pacientes después de 1 año de seguimiento. Otros estudios muestran una reducción similar del 40% después de un año y un 50-60% después de 2-5 años25,26,27.

Esta RVG no se correlacionó significativamente con la captación de 99mTc ni con la dosis de 131I aplicada, debido a las diferencias estructurales y funcionales del bocio en nuestra población. El cálculo de la dosis debería contemplar: el peso del tiroides, la captación del radioisotopo y el tiempo de semivida del 131I en el tiroides28, generando una respuesta relacionada con la dosis tiroidea aplicada, sin embargo la relación dosis-respuesta no es lineal, existiendo enormes variaciones interindividuales relacionadas con la heterogeneidad del tamaño del bocio y la biocinética del yodo en la glándula29. Calcular la actividad retenida de 131I en el tiroides tendría una mejor correlación con la RVG ya que probablemente la respuesta se asocie con la dosis de radiación recibida, mayor cuanto mayor es la actividad retenida de iodo30, Esta actividad es baja en BMN no tóxicos y mayor en los BMN tóxicos.

Los ATS utilizados (5 pacientes) actúan disminuyendo el metabolismo de la célula tiroidea y la pre condiciona hacia un estado más radio sensible. Alteran el equilibrio dentro del entorno intracelular entre la generación de radicales de oxígeno libre y la capacidad de la defensa antioxidante. Sumados a la mayor actividad retenida de isotopos en los nódulos autónomos determinó una mayor eficiencia del 131I, necesitándose menor dosis con igual efecto en la RVG.

En cambio en el BMN no tóxico para lograr la misma RVG se requirieron dosis más altas (25-30 mCi) debido a una absorción del radioisótopo baja y heterogénea14 (Figuras 8 y 9). Cuando consideramos el VG para la aplicación de la dosis, se aplicaron las dosis más altas para los bocios con VG de 100 cm3 o más con el fin de equilibrar la relación inversa que existe entre el volumen tiroideo pre tratamiento31,32 y la RVG. Sabemos que la respuesta disminuye con la cantidad relativa de tejido fibroso degenerado y las células tiroideas en hibernación, que no se ven afectados por la radiación.

Diversos estudios post hoc17,26,32,33,34 que evalúan la relación de la dosis tiroidea aplicada y la respuesta en la RVG son contradictorios. Uno de ellos26 asoció una mayor respuesta con dosis más altas de 131I. Estas dosis pueden motivar el ingreso del paciente y provocan irradiación extra tiroidea. Una publicación reciente del Estudio Cooperativo de Seguimiento de la Terapia de Tirotoxicosis, muestra que el tratamiento con 131I se relacionó con un riesgo ligeramente mayor de mortalidad por cáncer sólido35.

En este sentido basado en los principios de la protección radiológica como lo estipula el principio de ALARA (As Low As Reasonably Achievable), creemos que calcular la dosis de 131I y elevar la TSH ya sea endógena36,37 o con el uso de rh TSH propicia una dosis mesurada manteniendo el beneficio clínico.

El tratamiento previo con una dosis única y baja de rhTSH ha demostrado reducir la dosis de 131I y potenciar su efecto en pacientes con BMN de escasa captacion38,39,40. Aplicamos 0,1 mg de rh TSH en nuestros pacientes aumentando el porcentaje de captación promedio en un 32.43±10.61. Una captación baja y heterogénea se volvió homogénea y aumentada (Figura 10) con efectos terapéuticos similares, que aquellos sin estimulación de rhTSH (Figura 5) permitiendo menores dosis de 131I aplicadas22,34, en un enfoque de igualdad (Figura 9).

El tratamiento determinó en nuestros pacientes una media de aparición de hipotiroidismo a los 6 meses de 7.41 por cada 100 pacientes.mes con mayor proporción en aquellos con BMN tóxico. Se han observado tasas de éxito de 75 a 95%, con un riesgo de hipotiroidismo de aproximadamente 20% a 75% en 8 años, dependiendo de la dosis de radiación tiroidea aplicada41,42.

Nuestros pacientes estimulados con rhTSH también presentaron hipotiroidismo a los 12 meses de seguimiento. Diferentes estudios que evaluaron los efectos adversos de rhTSH y la terapia con 131I muestran un aumento en la tasa de hipotiroidismo permanente11,21,24,43,44. Debemos mencionar que la terapia del BMN con rhTSH y 131I no está aprobada por la FDA de Estados Unidos ni la Agencia Europea de Medicamentos.

No se registraron otros efectos colaterales a destacar en los tres grupos, reportándose mejoría de los síntomas loco regional del bocio en la todos los pacientes45,17.

Conclusión

Según nuestros resultados: Una dosis calculada de 131I es efectiva y segura para la RVG y el control del hipertiroidismo asociado al BMNNQ. Alternativamente, la estimulación con rhTSH u otro método que aumente la captación de 131I36,37 lograría una RVG similar utilizando una menor dosis administrada. Si dosis inferiores de 131I se pueden realizar manteniendo la RVG similar, con menor efecto hipotiroideo debe ser motivo de investigaciones futuras.

Limitantes

Seguimiento de los pacientes por un año, ya que los cambios post tratamiento se extenderán más allá de este periodo de seguimiento. Mejores asociaciones se podrían establecer con un mayor número de pacientes.

Los autores declaran no tener conflictos de interés en este estudio.

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