Introducción

La diabetes es un problema de salud pública, que alcanza cifras epidémicas a nivel mundial. Además, se espera que en los próximos años haya un aumento significativo en el número de pacientes con diabetes, principalmente debido al envejecimiento de la población y al incremento de la obesidad y el sedentarismo1. En Chile, las cifras más recientes, que datan del periodo 2016-2017, indican que la prevalencia de diabetes asciende al 12,3% de la población2.

El control glicémico intensivo es esencial para reducir las complicaciones crónicas asociadas a la diabetes3. Aunque la medición de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) ha demostrado su utilidad en el control de la diabetes, tiene limitaciones, ya que no permite determinar adecuadamente la variabilidad de la glucosa o el riesgo de hipoglicemia. En cambio, la monitorización continua de la glucosa ha demostrado mejorar el control glicémico y la auto monitorización, así como descender el riesgo de hipoglicemias4.

El sistema flash de monitorización de glucosa FreeStyle LibreTM (FreeStyle Libre System Abbott Diabetes Care Inc., CA, USA) es un sistema que mide los niveles de glucosa intersticial en tiempo real, de manera instantánea y continua, así como la tendencia de los niveles de glucosa. En comparación con el sistema tradicional de mediciones de glicemia capilar, el sistema flash reduce el dolor, los inconvenientes y la incomodidad de la monitorización basada en las tiras5. Asimismo, dos ensayos clínicos han demostrado que este sistema reduce el riesgo de hipoglicemia, en pacientes con diabetes tipo 1 y 26,7. Además, el sistema flash permite determinar el tiempo en rango, que se asocia con el desarrollo de complicaciones microvasculares8. Adicionalmente, tanto el tiempo por debajo como por encima del objetivo son parámetros útiles que permiten una mejor evaluación del régimen terapéutico8,9.

Aunque la información proveniente de los ensayos clínicos es fundamental, es importante establecer su aplicabilidad en la práctica de vida real. A pesar de que se han realizado varios estudios en vida real con el sistema flash de monitorización de glucosa10,11,12,13,14, con buenos resultados, la información acerca de su utilidad en la población chilena es escasa.

El objetivo de este estudio fue examinar el rango de control de la glucosa en pacientes con diabetes de la vida real en Chile utilizando el sistema de monitoreo de glucosa FreeStyle LibreTM, incluyendo su relación con el grado de compromiso del usuario.

Métodos

El sistema flash de monitorización de glucosa Freestyle LibreTM consiste en un sensor que automáticamente mide la glucosa, minuto a minuto, gracias a un microfilamento en el líquido intersticial, que almacena los valores cada 15 minutos. El sensor tiene una duración de hasta 14 días, no requiere calibración, y almacena las lecturas de los últimos 90 días, que se puede descargar mediante un software dedicado. En este estudio se usó la información almacenada en la base de datos en Chile desde diciembre de 2014 hasta enero de 2022. La memoria de 90 días de las lecturas se anonimizó y se cargó en una base de datos. El software, de descarga gratuita, incluyó un consentimiento para utilizar los datos anónimos. Para asegurar un análisis adecuado de las medidas de control de la glucosa, los resultados debían tener la suficiente calidad, esto es, cada sensor debía tener al menos 120 horas (5 días) de mediciones de glucosa. Los datos de todos los sensores que pertenecían al mismo dispositivo se agregaron para calcular las variables glicémicas. En total se recogieron los datos de 4.984 lectores en Chile.

Las lecturas se dividieron en 10 grupos (deciles) del mismo tamaño (cada decil contenía aproximadamente 498 lectores en función del tiempo en rango). Para cada decil se calculó la media de determinaciones diarias, el promedio de glucosa, la HbA1c media estimada (promedio de glucosa mediante la fórmula propuesta por Nathan, que es aceptado por las sociedades internacionales de diabetes)15, la desviación estándar media de glucosa, el coeficiente de variación medio de la glucosa (desviación estándar/glucosa promedio), el tiempo medio en rango (porcentaje medio de tiempo entre 70 y 180 mg/dL), el tiempo medio de glucosa por encima de 250 mg/dL (TA250), el tiempo medio de glucosa por encima de 180 mg/dL (TA180), la mediana de tiempo por debajo de 70 mg/dL (TB70) y la mediana de tiempo por debajo de 54 mg/dL (TB54).

Análisis estadístico

Para cada uno de los 10 grupos se calcularon las medias de las variables de estudio, excepto para TB70 y TB54, donde se calcularon las medianas debido a que no seguían una distribución normal. Se empleó la prueba T para muestras independientes para evaluar las diferencias en los valores medios (determinaciones diarias, promedio de glucosa, HbA1c, desviación estándar de la glucosa, coeficiente de variación de la glucosa, TA250, y TA180). Se calculó el intervalo de confianza 95% mediante el método de bootstrapping para evaluar las diferencias en las medianas (TB54 y TB70), y se compararon entre los grupos. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p<0,05.

Resultados

Entre diciembre de 2014 y enero de 2022 se ingresaron los datos de 4.984 lectores. La frecuencia media de determinaciones diarias fue de 14,7. Con respecto a la relación entre la media de determinaciones diarias y el tiempo en rango, conforme aumentaba éste (decil 1: media 23,7%, decil 10: media 93,4%, diferencia: 69,8%), se incrementaban significativamente las determinaciones diarias (decil 1: media 11,4 determinaciones diarias, decil 10: media 16,6 determinaciones diarias, diferencia: +5,2 determinaciones diarias, p<0,05) (Figura 1, Tabla 1). Asimismo, conforme aumentaba el tiempo en rango, disminuía la glucosa promedio (decil 1: 248,3 mg/dL, decil 10: 113,2 mg/L, diferencia: -135,1 mg/dL, p<0,05) y la HbA1c (Figura 2, Tabla 1).

Con respecto a la variabilidad glicémica, el mayor tiempo en rango se asoció con una menor desviación estándar de la glucosa (decil 1: 93,7mg/dL, decil 10: 26,7mg/L, diferencia: -67,0 mg/dL, p<0,05), y con un menor coeficiente de variación (decil 1: 37,8%, decil 10: 23,3%, diferencia: -14,5%, p<0,05) (Figura 3, Tabla 1).

A mayor tiempo en rango hubo un menor TA250 (decil 1: 46,5%, decil 10: 0,2%, diferencia: -46,3%, p<0,05) y TA180 (decil 1: 73,9%, decil 10: 3,8%, diferencia: -70,1%, p<005) (Figura 4, Tabla 1).

También se analizó la asociación entre exposición de hipoglicemia y el tiempo en rango (Figura 5, Tabla 1) Los usuarios en tiempo en rango decil 5 (media 52,9%) tuvieron el mayor TB70 (mediana 6,1%), mientras que la TB70 más baja ocurrió en el tiempo en rango deciles 1 (mediana 1,4%) y 10 (mediana 1,7%). La diferencia en la mediana TB70 entre los deciles 1 y 5 fue 4,7% (p <0,05), y entre los deciles 5 y 10 de -4,4% (p<0,05). La diferencia en la media de determinaciones diarias entre los deciles 1 (11,4 determinaciones diarias) y 5 (14,6 determinaciones diarias) fue 3,2 (p <0,05), y entre los deciles 5 y 10 (16,6 determinaciones diarias) de 1,9 (p <0,05). La diferencia significativa en la mediana TB70 de -4,4% (entre los deciles 5 y 10), se acompañó de un aumento significativo en las determinaciones medias diarias de 1,9. Los resultados fueron parecidos para el TB54. Así, los usuarios en tiempo en rango decil 5 tuvieron el mayor TB54 (mediana 1,8%), mientras que la mediana TB54 más baja ocurrió en el tiempo en rango deciles 1 (0,3%) y 10 (0,1%). La diferencia en la mediana TB54 entre los deciles 1 y 5 fue 1,5% (p <0,05), y entre los deciles 5 y 10 de -1,7% (p <0,05). La diferencia en la media de determinaciones diarias entre los deciles 1 y 5 fue 3,2 (p <0,05), y entre los deciles 5 y 10 de 1,9 (p <0,05).

Tabla 1. Grupos deciles del tiempo en rango y las medias en el número de determinaciones diarias, glucosa promedio, HbA1c estimada, desviación estándar de glucosa, coeficiente de variación de glucosa, tiempo por encima de 250 mg/dL (TA 250), tiempo por encima de 180 mg/dL (TA180), y tiempo en rango 70-180 mg/dL, y mediana de tiempo por debajo de 70 mg/dL (TB70) y tiempo por debajo de 54 mg/dL (TB54).

TIR 1-10: tiempo en rango (time in range), dividido por deciles.

Discusión

Los resultados de este estudio muestran la asociación entre el tiempo en rango y otras medidas de control de la glucosa y el compromiso de los usuarios del sistema flash de monitorización de la glucosa en la práctica clínica real en Chile.

La Asociación Americana de Diabetes indica que el sistema de monitorización de la glucosa flash es útil para identificar y corregir la hiper y la hipoglicemia, así como para mejorar el control glicémico en sujetos con diabetes tipo 1 y 2, en tratamiento antidiabético9. Y es que la medida del control glicémico debe ir más allá de la HbA1c para determinar patrones glicémicos específicos, exposición a la hipoglicemia y la variabilidad de la glucosa. Los sistemas de monitorización continua de glucosa permiten calcular de una manera sencilla el tiempo en rango, parámetro que se correlaciona fácilmente y de manera inversa con la HbA1c, así como con el riesgo de desarrollar complicaciones de la diabetes a largo plazo8,16. En el consenso internacional de tiempo en rango, los autores indicaron que el objetivo de porcentaje de tiempo en rango debería ser >70% del tiempo entre 70 mg/dL y 180 mg/dL, y en cuanto a los porcentajes fuera de rango, estos deberían ser <1%, <4%, <25% y <50% para una glucosa <54 mg/dL, <70 mg/dL, y >180 mg/dL, respectivamente17. De hecho, en un estudio Delphi, expertos españoles indicaron que los sistemas de monitorización continua permiten identificar la variabilidad glicémica, mejorar el control de la diabetes y facilitar el abordaje terapéutico18. En consecuencia, nuestro estudio, realizado en una muestra amplia de sujetos, proporciona una información muy relevante de la utilidad de este sistema en la práctica de vida real en Chile.

Por otra parte, en lugar del método tradicional de comparar el porcentaje del tiempo en rango en función de las determinaciones diarias (por deciles), en este estudio se decidió comparar los diferentes parámetros glicémicos en función de la media del tiempo en rango (por deciles). Al adoptar este “nuevo” patrón de medida del control glicémico, este análisis permite examinar la relevancia clínica y los nuevos parámetros del control de la glucosa, como sugiere el consenso internacional sobre tiempo en rango17. De hecho, en nuestro estudio se observó que conforme aumentaba el tiempo en rango, también lo hacían las determinaciones diarias.

Nuestro estudio mostró de manera significativa que el aumento del porcentaje del tiempo en rango se asoció con una disminución de la glucosa promedio y de la HbA1c estimada. En consecuencia, el tiempo en rango está bien alineado con las medidas tradicionales por las que el control de la glucosa era evaluado. Diferentes estudios de vida real también han objetivado una mejoría de la HbA1c estimada mediante el sistema de monitorización flash10,12,19. En un meta-análisis de 75 estudios con 28.063 sujetos con diabetes tipo 1 y 2.415 con diabetes tipo 2, el empleo del sistema FreeStyle LibreTM se asoció con reducciones de la HbA1 en torno al 0,5% a los 3-4 meses20.

La variabilidad glicémica, definida como fluctuaciones glicémicas agudas es un parámetro adicional que hay que valorar en el manejo apropiado de la persona con diabetes, ya que una elevada variabilidad se asocia con disfunción endotelial, riesgo de hipoglicemia, y complicaciones cardiovasculares, metabólicas y renales21,22. En nuestro estudio, el mayor tiempo en rango se asoció con una menor variabilidad glicémica (menor desviación estándar y coeficiente de variación de la glucosa) lo que también se ha observado en estudios previos con el empleo del sistema FreeStyle LibreTM19,23. Una mayor monitorización (mayor número de determinaciones) se asocia con una menor variabilidad glicémica y un mejor control11,13. Por otra parte, el coeficiente de variación para los deciles 1-3 fue ligeramente más bajo que para el decil 4, porque aquellos usuarios con un tiempo en rango más bajo presentaron un promedio de glucosa más elevado, reduciendo el coeficiente de variación (coeficiente de variación =desviación estándar/ glucosa promedio).

Con respecto al riesgo de hiperglicemia, lógicamente aquellos sujetos con un mayor tiempo en rango presentaron un menor TA250 y TA180. Estos resultados también están en línea con lo publicado en estudios que emplearon el mismo sistema de monitorización de la glucosa en la práctica clínica. En definitiva, las diferencias en la glucosa promedio, HbA1c estimada, desviación estándar de la glucosa, coeficiente de variación de la glucosa, TA250 y TA180 se acompañaron de un aumento de 5,2 veces en la media de determinaciones diarias, mostrando que el mayor compromiso se asociaba con un mayor control glicémico, una menor variabilidad de la glucosa y un menor riesgo de hiperglicemia.

En cuanto a la hipoglicemia, la presencia de TB70 y TB54 fue baja para los deciles 1-4 del tiempo en rango, porque estos usuarios tenían altas tasas de hiperglicemia y pueden ser caracterizados como usuarios cuyo primer reto en el control de la glucosa es la hiperglicemia. Esto indica claramente que un riesgo bajo de hipoglicemia como único parámetro no indica necesariamente un buen control metabólico, por lo que debería valorarse junto con el tiempo en rango y el tiempo en hiperglicemia. Asimismo, TB70 TB54 descendió en los deciles 5-10 del tiempo en rango, por lo que se podría especular que el nivel de compromiso, medido por las determinaciones diarias, a partir del decil 5, fue lo suficientemente alto como para controlar tanto las alzas como las bajas de glucosa intersticial, ya que éstas descendieron conforme aumentaban las determinaciones diarias. El análisis conjunto de estos datos mostró que los tiempos en diferentes rangos proporciona una descripción más completa del control glicémico que las medidas tradicionales de la glucosa promedio y la HbA1c aisladas, y que el mayor número de determinaciones se asoció con un mayor control glicémico. La media de determinaciones diarias fue de 11,4 en el decil más bajo del tiempo en rango, y globalmente de 14,7, lo que indica que el grado de compromiso entre los usuarios chilenos fue elevado.

En un estudio publicado recientemente en Israel se observó que, en la práctica clínica, el sistema flash de monitorización se relacionó con una mejoría en el tiempo en rango y de la HbA1c estimada, así como con un menor TA180 y TB5412. También se ha observado, tanto en el estudio FUTURE, como en estudios españoles, un menor riesgo de hipoglicemia y una mejor calidad de vida asociada con el empleo de este sistema en la práctica clínica10,14,23.

Asimismo, varios estudios han mostrado que, considerando diferentes sistemas sanitarios, el empleo del sistema flash de monitorización es coste-efectivo, ya que proporciona importantes beneficios en el abordaje de los pacientes con diabetes, con un aumento marginal del coste24,25. Por otra parte, la pandemia por COVID-19 dificultó el acceso al sistema sanitario de los pacientes con patologías crónicas, como la diabetes. Una mayor auto monitorización mediante el sistema flash ayudaría a mitigar el impacto negativo de las dificultades de acceso, al permitir un control más adecuado de la enfermedad al proporcionar datos a los profesionales de la salud en lugar de las visitas presenciales26.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Al ser un estudio observacional, no se puede establecer una relación causal definitiva entre las medidas que se analizaron. Además, no se obtuvieron datos demográficos y terapéuticos de los pacientes, lo que hubiera arrojado información relevante. Sin embargo, los datos aportados son robustos, y en línea con lo publicado previamente, lo que da solidez a los resultados obtenidos.

En conclusión, el sistema flash de monitorización de la glucosa proporciona a los usuarios en Chile una información detallada sobre el control de la glucosa y, entre estos usuarios, observamos una fuerte asociación entre un mayor tiempo en rango, un mayor compromiso (medida por la frecuencia de monitorización de la glucosa) y tasas más bajas de hiperglucemia, hipoglucemia y variabilidad de la glucosa.

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