Introducción

La vitamina D (VD) es conocida por sus efectos sobre la homeostasis del calcio, fósforo y el metabolismo del hueso. Su deficiencia provoca severa alteración de la mineralización ósea, lo que se manifiesta como raquitismo en niños u Osteomalacia en adultos1,2. Además, se han descubierto múltiples acciones en el ser humano. La VD participa en la función muscular, homeostasis cardiovascular, respuesta inmune y función neurológica. Se relaciona con varios aspectos metabólicos: obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión arterial, dislipidemia y desarrollo de DM23,4,5. El déficit de ésta, incide en el desarrollo de un múltiples tipos de neoplasias ya que el calcitriol disminuye la proliferación celular y la angiogénesis entre otros efectos antimitóticos6. Por otro lado, las interacciones entre drogas y VD son poco conocidas y de mecanismos inciertos, lo que determina el subdiagnóstico del déficit secundario de esta vitamina asi como una falta de tratamiento profiláctico frente al uso crónico de drogas que alteran su metabolismo7.

Dado los múltiples efectos beneficiosos que produce la VD, se recomienda la evaluación de su déficit en población de riesgo como pacientes que presenten trastornos óseos, enfermedad renal crónica o hepática, síndrome de mala absorción, hiperparatiroidismo, raza negra, embarazadas, adulto mayor con historia de caídas o fracturas no traumáticas, obesos y pacientes con uso de medicamentos crónicos como glucocorticoides, antirretrovirales, antifúngicos, colestiramina y drogas antiepilépticas5.

En el caso de los fármacos antiepilépticos (FAE), se ha reportado que más del 50% de los usuarios crónicos tienen alteraciones óseas y mayor riesgo de fractura8.

Por otro lado, el riesgo de fracturas es 2 a 6 veces mayor en pacientes con epilepsia que en la población media y comparable al observado en pacientes sometidos a terapia crónica con glucocorticoides9,10.

Las alteraciones óseas inducidas por FAE son principalmente influenciadas por el tipo, dosis y duración de la terapia. Se ha visto que tanto las drogas inductoras de enzimas hepáticas (FAE-IE) como las no inductoras (FAE-NIE) producirían enfermedad ósea e hipocalcemia. Clásicamente se ha descrito que las FAE-IE, al inducir enzimas del citocromo p450, estimularían la inactivación de la VD, aumentando el riesgo de hipocalcemia (HC)11.

El objetivo de este artículo, es revisar los mecanismos fisiopatológicos propuestos, por los cuales las FAE, producirían las alteraciones en el metabolismo de la VD, a través del relato de un caso clínico.

Caso clínico

Mujer de 48 años con antecedente de epilepsia diagnosticada a los 21 años de edad y en tratamiento con Carbamazepina (CBZ) desde esa fecha. Derivada a Policlínico de Endocrinología por HC severa. No relata síntomas asociados. Sin comorbilidades ni antecedentes familiares de importancia. Historia ginecoobstétrica sin eventos adversos, madre de 2 hijos sanos. Exploración física sin fenotipo particular ni hallazgos patológicos.

En exámenes realizados en atención primaria destaca calcemia 6.5 mg/dl, fosfemia: 3.8 mg/dl, albúmina: 4,2 g/dl, paratohormona (PTH): 301 pg/mL, 25OHVD: 22,5 ng/ml con función renal normal (Tabla 1, control 1). Se solicita nuevo estudio bioquímico evidenciándose similares alteraciones destacando PTH: 2.060 pg/ml e hipocalcemia persistente con fosfemia normal. Destaca además la presencia de calcificaciones de ganglios basales en resonancia magnética cerebral solicitada por neurólogo tratante. Se plantea Pseudohipoparatiroidismo (Resistencia a PTH) como una de las posibilidades diagnósticas y se solicita estudio de los ejes hormonales asociados a proteína G, los cuales resultan todos normales. Estudio de malabsorción intestinal / Enf.celíaca negativo. Se indicó carbonato de calcio / Vit D3 (320 mg/125 UI) 2 comprimidos tres veces al día durante dos semanas persistiendo HC pese a tener niveles suficientes de VD (Tabla 1, control 3). Por lo anterior se plantea interferencia de FAE sobre niveles de 1,25 OHVD biodisponible decidiéndose agregar a su terapia calcitriol, forma activa de la VD, en dosis de 0,5 mcg/día. Luego de tres meses se observa normalización de calcio y PTH (Tabla 1, control 5 y 6) y ganancia en su densidad mineral ósea tras 24 meses de tratamiento. Debido a la HC gatillada por el uso de CBZ, se solicita a neurólogo tratante cambio de FAE quedando finalmente en tratamiento con levetiracetam 500 mg diarios.

Tabla 1. Evolución de parámetros de laboratorio de caso clínico del paciente tratada con FAE.

Figura 1: Metabolismo de la Vitamina D.

Discusión

La deficiencia de VD es frecuente en pacientes con epilepsia tratados con FAE, estando presente en un 50%8. Sin embargo, los niveles promedio y la frecuencia de HD varía dependiendo del fármaco utilizado10.

La VD proveniente de la piel y la dieta es metabolizada en el hígado a 25-OH-vitamina D [25(OH)D3]. Esta es la principal forma de vitamina D circulante y es usada para determinar el estatus de VD plasmático. Como se observa en la figura 1, la 25(OH) D3 es metabolizada en los riñones por la 1a-hidroxilasa (CYP27B) a su forma activa, llamada 1,25-dihidroxi-VD [1,25(OH)2D3]. Ambas 25(OH)D3 y 1,25(OH)2D3 son oxidadas por 24 hidroxilasas (CYP24A1) y además 1,25 (OH)2D3 es catabolizada por CYP3A4. Los metabolitos resultantes son fisiológicamente inactivos y excretados como ácidos siguiendo otras etapas metabólicas. La expresión de la 24-hidroxilasa es parcialmente dependiente de calcio, PTH y regulada por los niveles de 1,25(OH)2D3; de esta manera, la concentración de la forma activa circulante así como el equilibrio del calcio y fósforo en sangre es estrictamente regulado12. Se ha descrito que el uso de FAE-IE aumenta la actividad de oxidasas hepáticas, acelerando el metabolismo de la VD, resultando en una menor cantidad biológicamente activa de ésta. Por otro lado, FAE-IE producirían una estimulación de la 24-hidroxilasa (CYP24A1) lo que explica la presencia de una elevación de la razón 24,25(OH)2D3 / 25(OH)D3 (Figura 1)7. Si este mecanismo se mantiene en forma crónica, se generará un hiperparatiroidismo secundario al déficit de VD activa, contribuyendo a la enfermedad ósea por uso de FAE-IE13.

Interacciones mediadas por el receptor X pregnano (PXR)

El PXR (Antes llamado receptor esteroidal y xenobiótico o receptor activado por pregnano) es un receptor intracelular que juega un importante rol en la detoxificación de xenobióticos y drogas. Se expresa en células del tracto GI, riñones e hígado y muestra una homología del 60% con el receptor de VD en el dominio de unión al ADN. El PXR puede por ello unirse a los elementos de respuesta a VD y, como un factor de transcripción, afecta la expresión génica normalmente regulada por esta vitamina. Varias drogas pueden interferir en este balance a través de la activación del PXR. Los PXRligandos son estructuralmente diversos e incluyen una amplia variedad de agentes farmacológicos tales como antiepilépticos, antiinflamatorios, antirretrovirales y algunas hierbas. A través de la activación del PXR, la expresión de las 24-hidroxilasas es estimulada conduciendo a una degradación incrementada de 25(OH)D3 y 1,25(OH)2D3 (Figura 1)7. Este mecanismo explicaría por qué la HD es más frecuente frente al uso de FAE-IE, sin embargo, también se presenta en consumidores de FAENIE10. Estudios in vitro han mostrado interesantemente que el valproato (una FAE-NIE) induciría tanto a CYP24A1 como a CYP3A4, alterando la homeostasis del calcio y VD11 (Figura 1). Sin embargo, la osteopatía inducida por ácido valproico, no puede explicarse por una inducción de 24-hidroxilasas a través de la activación de PXR, ya que el ácido valproico inhibe las enzimas del citocromo P450 y no es un ligando del receptor X de pregnano14.

Enfermedad ósea inducida por FAE

Las alteraciones de la integridad ósea inducidas por FAE son principalmente influenciadas por el tipo, dosis y duración de la terapia antiepiléptica. Durante el tratamiento con carbamazepina, oxcarbazepina, clonazepam, fenobarbital, fenitoína, primidona y ácido valproico; se observó un aumento en el riesgo de fracturas dosis dependiente. La enfermedad ósea inducida por FAE fue mayor con inductores del citocromo P450 (CYP), es decir, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona, que con otros agentes antiepilépticos15,16 y también puede provocarse con antiepilépticos de 2da generación, como gabapentina, lamotrigina y levetiracetam, que tienen poco o ningún efecto sobre la actividad enzimática del citocromo8. Esto respalda la idea de que otros mecanismos están implicados en la alteración de la integridad ósea, algunos con efecto directo de las FAE sobre el metabolismo del calcio17,18 (Tabla 2).

Tabla 1. Posibles factores en la patogénesis de enfermedad ósea inducida por FAE.

Se han reportado pacientes tratados con FAE, con aumento de la resorción ósea que presentan niveles normales de PTH y VD11. Esto muestra que la HD o la aceleración de su metabolismo no son los únicos factores desencadenantes de la enfermedad ósea. Un estudio en ratas mostró que la hipocalcemia secundaria al uso de ciertos anticonvulsivantes es resistente a terapia con VD y sería provocada por una resistencia de órgano blanco al efecto de PTH19. Otro estudio realizado en población de riesgo, usuarios de FAE en que se evaluó densidad mineral ósea (DMO) junto a otros marcadores séricos, mostró una relación inversa entre las concentraciones circulantes de FAE y las de calcio iónico además de una falta de concordancia con los metabolitos de VD revelando que la hipocalcemia ocurre con disminución de DMO en presencia de niveles de 25(OH)D3 y 1,25(OH)2D3 normales17.

En el caso de nuestra paciente que se presentó con HC en contexto de una PTH elevada se planteó la hipótesis diagnóstica de HD v/s su diagnóstico diferencial clásico, el pseudohipoparatiroidismo.

Si bien los niveles de 25(OH)D3 eran aceptables, no explicaban el gran aumento de la PTH. Mediante una prueba terapeútica con calcitriol se pudo inferir que existía una falta de la forma activa, la cual no es posible medir en laboratorios nacionales.

A través del cambio de antiepiléptico, a uno que se clasifica como no inductor del CP450; sumado a la suplementación diaria con Calcitriol, se logró recuperar la DMO en la paciente junto con normalizar calcemia y disminuir PTH.

Conclusión

Presentamos el caso de una mujer perimenopausica con diagnóstico de epilepsia en tratamiento hace 27 años con anticonvulsivantes quien es derivada por hipocalcemia severa y niveles elevados de PTH. A propósito de este caso, revisamos los mecanismos descritos de cómo las drogas anticonvulsivantes afectan el metabolismo de la VD.

Si bien estudios disponibles documentan los mecanismos por los cuales ciertas FAE provocarían alteraciones del metabolismo de la VD e HC subsecuente, persisten ciertas interrogantes que surgen a partir de la observación de casos reportados en los que estas hipótesis no explican las alteraciones observadas.

Por otro lado, la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda en los pacientes bajo tratamiento con FAE, realizar tamizaje de VD y promueve el uso de suplementos de calcio profiláctico con o sin esta vitamina añadida5. Esto se presenta como sugerencia sin establecer un protocolo de manejo o sustitución. Dado la ausencia de guías explícitas, se podría decir que la cantidad de VD prescrita, debería ser la suficiente para mantener los niveles de 25(OH)D3 sobre el límite de suficiencia (30 ng/ml)20. Algunos autores proponen una suplementación diaria de 1.000-1.500 mg de calcio para pacientes que toman FAE durante más de 6 meses sin osteoporosis documentada. Es importante tener en cuenta que el carbonato de calcio puede interferir con la acción de los FAE, y por ese motivo no debe tomarse a la misma hora del día21. Por otro lado, se sugiere realizar densitometría ósea en pacientes con mayor riesgo de osteoporosis al inicio del tratamiento con FAE20.

En lo que respecta a la medición de niveles de VD activa, no encontramos trabajos que recomienden su medición y en relación a la suplementación no existen recomendaciones, solo algunas publicaciones sugieren su uso ante alteraciones óseas documentadas en dosis entre 0,25 mcg a 0,75 mcg/d21. En la experiencia aprendida a través de este caso y dado la escasez de lineamientos en la literatura al respecto; sugerimos el estudio con calcemia y VD a todo paciente con uso crónico de anticonvulsivantes de cualquier tipo, junto con medición de DMO en pacientes que lo ameriten. En caso de hipocalcemia con niveles adecuados de 25(OH)D3 se hace necesario sospechar un déficit de vitamina D activa.

Por último debe recomendarse siempre una nutrición adecuada con buenos aportes de calcio y VD, actividad física regular así como una pesquisa precoz de alteración de ciclos menstruales en mujeres en edad fértil21.

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