Introducción

La resistencia a la hormona tiroidea es una enfermedad hereditaria causada por modificaciones a nivel molecular, que disminuyen en diversos grados la respuesta a dicha hormona1.

En el hombre se han descrito tres tipos de alteraciones genéticas que producen esta resistencia: 1) Mutaciones en genes que codifican la isoforma beta del receptor de hormona tiroidea2; 2) Mutaciones en el transportador específico de entrada de la hormona tiroidea a la célula, el 8 monocarboxilato (MCT8)3; y 3) mutaciones en la proteína que incorpora selenio en las deyodasas que actúan sobre las hormonas tiroideas (SECISBP2)4. De todas ellas, la más frecuente es la alteración en el receptor beta de hormona tiroidea y respecto de la cual se han descrito 110 mutaciones1.

Bioquímicamente, la resistencia a la hormona tiroidea se caracteriza por elevación de T3 y T4 plasmáticas, junto a una TSH no suprimida. El espectro clínico es amplio, dependiendo de la gravedad y extensión de la resistencia, de modo que puede haber función normal, hipo o hipertiroidismo. El hipotiroidismo es expresión de resistencia avanzada y generalizada, mientras que el hipertiroidismo señala una mayor resistencia hipofisiaria que periférica, de modo que la elevación de TSH y el ascenso de T4 y T3 que le sigue, encuentra receptores con capacidad de respuesta suficiente para llegar a ser excesiva. El eutiroidismo trasunta una suerte de equilibrio entre el ascenso de TSH y, consecuentemente, de T4 y T3 y la respuesta periférica. Incluso, debido a la variabilidad en la distribución y el predominio de subtipos de receptores de hormona tiroidea en los distintos órganos, puede suceder que en un mismo paciente coexistan áreas bajo un régimen de hiperfunción y otras de hipofunción1.

Los diagnósticos diferenciales de la resistencia a la hormona tiroidea apuntan a aquellas situaciones con aumento de hormona tiroidea, sin supresión de TSH. Ellas corresponden a trastornos en el transporte sanguíneo de la hormona tiroidea, para lo que es mandatoria la medición en plasma de la fracción libre de T3 y T4, o al adenoma hipofisiario productor de TSH, para cuyo diagnóstico es útil el estudio con neuroimágenes, la prueba de estimulación con TRH y el aumento en la relación subunidad alfa de glicoproteínas/ TSH en plasma5. Los trastornos derivados del aumento de trasportadores sanguíneos de hormona tiroidea (TBG, transtiretina, albúmina) mantienen al paciente en condición eutiroidea, mientras que el tumor secretor de TSH genera hipertiroidismo.

La poca frecuencia de la resistencia a la hormona tiroidea y su rara coexistencia con embarazo, determina que aún hoy se discuta el planteamiento diagnóstico y terapéutico óptimo durante la gestación.

Comunicamos el caso de una paciente con resistencia a la hormona tiroidea que, luego embarazada, es seguida en su gestacion y puerperio. Describimos la evolucion materna y fetal, analizando los elementos fisiopatologicos en juego.

Caso Clinico

Mujer obesa de 32 anos, con resistencia a hormona tiroidea de caracter familiar (padre y unico hermano fueron diagnosticados por elevacion plasmatica de T4 y T3, sin supresion de TSH, asociados a estudio selar negativo y test de estimulacion con TRH normal). No relataba elementos sugerentes de disfuncion tiroidea y sus ciclos menstruales eran regulares y espontaneos. Se comprobo, ademas, resistencia a insulina.

Al examen fisico destacaba IMC 33,6; presion arterial 131/73 mmHg; FC 74 xL regular; acantosis nigricans cervical; tiroides difuso de 30g y eutiroidismo clinico.

Los examenes tiroideos de inicio fueron T4: 15.3 ug/dL; T3: 218 ng/dL; TSH: 5.5 uUI/mL. La tomografia axial computada de la region selar fue normal, la estimulacion con TRH mostro valores de TSH de 4,9, 30,5 y 19,2 uUI/mL a los 0, 30 y 60 minutos de la inyeccion de TRH, respectivamente.

Con el diagnostico de resistencia a la hormona tiroidea se evaluaron aquellos elementos que secundariamente se modifican segun el nivel de la funcion tiroidea. Todos resultaron compatibles con eutirodismo: SHBG 28.3 nmol/ L (9.3-100 nmol/L); colesterol total 143mg/dL; LDL 96 mg/dL; calcio 9.6 mg/dL; albumina 4.6 g/dL; ecocardiograma bidimensional y doppler. Dada su condicion metabolica de eutiroidismo se mantuvo en observacion, sin tratamiento. Al manifestar su intencion de embarazarse, se inicio aporte de 50mcg/dia de levotiroxina, para tratar de determinar si el alcanzar una TSH de alrededor de 2.5 uUI mL, como se aconseja para el embarazo, implicaba mantener el eutiroidismo o generar hipertiroidismo, habida cuenta tambien del incremento esperable de TBG durante el eventual futuro embarazo6. Con esta dosis se mantuvo eutiroidea con TSH en nivel normal.

Fue reevaluada a las 5 semanas de su embarazo. La evolucion de las pruebas de funcion tiroidea a lo largo de la gestacion se detalla en la Tabla 1. Se mantuvo la dosis senalada de levotiroxina oral y a la semana 27 se subio a 60 ug/d consiguiendo mantener eutiroidismo clinico, TSH en 2.5uUI/mL, sin aumento de T3 libre sobre lo normal.

Respecto a la evolucion fetal, se realizaron tres ecografias obstetricas que mostraron morfologia, desarrollo y funcion cardiaca adecuados para las respectivas edades gestacionales.

A las 38+4 semanas de embarazo se obtuvo por cesarea un recien nacido de sexo masculino de 3,250 kg., 49 cm. de talla, adecuado para la edad gestacional. Apgar 9-9. No se detecto bocio. La evolucion de las pruebas de funcion tiroidea del nino se describe en la Tabla 2.

Discusion

La resistencia a la hormona tiroidea fue descrita por primera vez en 1967 por Refetoff. Su incidencia estimada es de 1 caso por 50.000 nacidos vivos7,8. Se transmite por herencia autosomica dominante y el mecanismo molecular mas frecuentemente involucrado es una mutacion en el receptor beta de la hormona tiroidea, que altera su union con T3 y la funcion de otros receptores no comprometidos, a traves de un efecto dominante negativo5.

La conducta ante pacientes con resistencia a la hormona tiroidea documentada dependera de su estado metabolico, que debe evaluarse con elementos clinicos y de laboratorio (SHBG, ferritina, colesterol plasmatico, calcemia y ecocardiograma)1.

La mayoria de los pacientes cursan con eutiroidismo y el manejo se limita a la observacion. El uso de levotiroxina se reserva para aquellos ninos con resistencia que presentan retardo de crecimiento o deficit atencional y para aquellos adultos con elementos clinicos o bioquimicos sugerentes de hipotiroidismo. El objetivo en estos casos es la normalizacion del o los factores que motivaron la terapia5.

En los pacientes con hipertiroidismo el manejo es mas complejo. La recomendacion actual es usar TRIAC (acido 3, 5, 3’ triyodotiroacetico), derivado de T3 que suprime la secrecion de TSH, con la consiguiente disminucion de T3 y T4. Este compuesto tiene mayor afinidad que T3 por el receptor β1 de hormona tiroidea, lo que mejora su funcion sin alterar la del receptor alfa. Como no esta exento de efectos adrenergicos deben tomarse las precauciones pertinentes y ante la presencia de taquicardia persistente, puede adicionarse terapia de bloqueo beta adrenergico1,13.

Mirado desde el prisma de la TSH, cabe la interrogante respecto de la inocuidad a largo plazo de mantener TSH elevada. Es conocido su efecto sobre el desarrollo de bocio, nodulos o incluso cancer tiroideo14.

El rol fisiologico de la hormona tiroidea en el embarazo es conocido, especialmente respecto del desarrollo del sistema nervioso central fetal y del aumento de complicaciones obstetricas cuando existe disfuncion tiroidea9.

La infrecuente coexistencia de resistencia a la hormona tiroidea y embarazo ha impedido que exista certeza respecto del manejo terapeutico adecuado en estos casos. Se desconoce la evolucion del estado funcional tiroideo de las gestantes con resistencia a la hormona tiroidea, lo que, dada la importancia de esta hormona en la gestacion, plantea un importante desafio.

Considerando que en las embarazadas con resistencia, la T4 se encuentra elevada y atraviesa la placenta, mientras que la TSH la cruza de manera marginal, el feto se expone a concentraciones plasmaticas elevadas de T4. El estado funcional tiroideo del feto dependera si esta o no afectado por la resistencia, de modo que si no es resistente puede presentar tirotoxicosis, mientras que si hereda la mutación, la exposición a niveles altos de T4 sólo implicaría un equilibrio en eutiroidismo10,11.

En un estudio que evaluó los efectos del exceso de hormona tiroidea en fetos de madres con resistencia a la hormona tiroidea, descartando la influencia de causas autoinmunes, Anselmo et al., compararon la tasa de abortos espontáneos y el peso al nacer de niños sanos y niños afectados por la resistencia. Observaron que los niños sin resistencia a la hormona tiroidea tenían mayor riesgo de ser abortados y menor peso de nacimiento, comparativamente a los con resistencia10.

El diagnóstico prenatal de la resistencia a la hormona tiroidea es motivo de discusión. Se busca lograr métodos con mayor rendimiento, pero con el mínimo riesgo para la madre y su hijo. Algunos proponen la cordocentesis guiada por ecografía, que permite cuantificar en sangre periférica T3, T4, TSH y buscar el gen mutado, con el objetivo de confirmar o rechazar el diagnóstico de resistencia fetal11. Sin embargo, este procedimiento no está exento de riesgos para el feto y la interpretación de los resultados de las concentraciones sanguíneas fetales no está estandarizada. Otros autores plantean el estudio y seguimiento no invasivo, basado en los hallazgos clínicos maternos y fetales, y en las evaluaciones ecográficas fetales13.

Respecto al tratamiento recomendable durante el embarazo, la literatura es escasa y no existe consenso ni guías clínicas al respecto. Con el nivel actual de conocimiento de la resistencia y su relación con el embarazo y considerando que la mayoría de las pacientes se encuentra eutiroidea, probablemente la opción más prudente es el seguimiento no invasivo, clínico y ecográfico de la madre y el feto, buscando elementos de disfunción tiroidea (retardo del crecimiento intrauterino, taquicardia, bocio, insuficiencia cardíaca, etc.). En caso de encontrar signos o síntomas de hipotiroidismo, se debe usar levotiroxina. Sin embargo, si es posible bajar la TSH materna a niveles normales altos, sin generar hipertiroidismo según la concentración de T3 libre, parece una opción de ajuste terapéutico a considerar. En los pacientes en que haya elementos de hiperfunción puede plantearse el uso de bloqueo beta adrenérgico, drogas antitiroideas o TRIAC, guiando el tratamiento según la respuesta clínica de la madre y el feto, como se sugiere en pacientes con enfermedad de Graves9,13.

El análisis cuidadoso de cada caso clínico es ineludible, dada la variabilidad con que se presenta la resistencia a hormona tiroidea.

Referencias

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