Mujer de 39 años de edad, tratada a los 17 años por TBC pulmonar, sin secuelas. A los 35 años, por fractura en hueso patológico se diagnosticó plasmocitoma en hombro izquierdo. Fue operada y recibió radioterapia local (dosis: 30Gy en 25 sesiones). En el estudio destacó electroforesis de proteínas con alza monoclonal gama (2 gr/dL), sin anemia, hipercalcemia o falla renal y con mielograma normal. La serie radiológica ósea no mostró otras lesiones líticas, por lo que se planteó el diagnóstico de plasmocitoma solitario.

Fue hospitalizada a los 38 años por paraparesia de 4 meses de evolución, con disminución progresiva de fuerza en extremidades inferiores y posteriormente extremidades superiores y sensación de calor y frío. La TAC de columna cervical descartó un proceso infiltrativo. La electromiografía informó una polineuropatía sensitivo-motora fundamentalmente axonal, con compromiso predominante en extremidades inferiores. El mielograma mostró hiperplasia acentuada de predominio eritrocítico y megacariocítico, con plasmocitos normales. La electroforesis de proteínas señaló hipergamaglobulinemia con componente monoclonal (similar a exámenes previos). Los niveles de Vit B12 eran bajos, 144 pg/mL (VN >179 pg/mL). Se planteó posible neuropatía secundaria a déficit de Vit B12, y se inició tratamiento con 10.000 UI de Vit B12, dos veces por semana.

En los controles siguientes se encontró a la paciente en malas condiciones generales, necesitando silla de ruedas por agravamiento de la debilidad muscular; también se constató disnea progresiva, edema marcado de las extremidades y la pared abdominal, derrame pleural bilateral, y cianosis periférica. Además, destacaba hepatomegalia, piel indurada, hiperpigmentada e hipertricosis. Refería amenorrea secundaria de 6 meses de evolución. Un nuevo mielograma fue normal, a excepción de tener <10% de plasmocitos. La electroforesis de proteínas esta vez mostró gamapatía monoclonal de 1,9 g/dL, mientras el cintigrama no detectó lesiones osteoescleróticas. En el contexto de una neuropatía periférica más gamapatía monoclonal se planteó el diagnóstico de Síndrome de POEMS y se inició dexametasona 40 mg/día (días 1 al 4, 9 al 12, 17 al 20). La evolución fue favorable con disminución del edema al usar diuréticos. Inició kinesioterapia apreciándose leve recuperación de la fuerza de las extremidades inferiores.

Dada la hipótesis diagnóstica de Síndrome de POEMS y amenorrea secundaria, se realizó estudio endocrinológico, destacando: TSH: 9,2 uUI/mL; T4 libre: 0,6 ng/dL; Cortisol 9.00 AM: 11,2 ug/dL; Estradiol: 48 pg/mL; FSH: <0,6 mUI/mL; LH: <0,6 mUI/mL; Prolactina: 12,0 ng/mL; Anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomal negativos. El test de estímulo con LH-RH mostró: LH basal 1,0 mUI/mL; +30 min 5,6 mUI/mL; +60 min 6,5 mUI/mL; FSH basal 5,1 mUI/mL; +30 min 8,9 mUI/mL; +60 min 11,2 mUI/mL; Estradiol basal: 10,2 pg/mL.

La RNM de silla turca mostró aumento de la fosa hipofisiaria con aracnoidocele selar grado III (3/4 partes de la fosa hipofisiaria, desplazamiento hacia el piso de la hipófisis, con contorno superior convexo de la glándula), sin lesiones sustitutivas o tumorales. Se inició levotiroxina 50 ug/día; el control a los 3 meses señaló TSH: 9,2 uUI/mL; T4 libre: 0,7 ng/dL, por lo que se aumentó la levotiroxina a 75 ug/día.

El cuadro clínico de esta paciente es compatible con Síndrome de POEMS, porque cumple con los dos criterios diagnósticos mayores (gamapatía monoclonal y polineuropatía sensitivo-motora) y con cuatro criterios menores (compromiso endocrinológico, anasarca, hiperpigmentación de piel y visceromegalia). Si bien la endocrinopatía es un hallazgo clásicamente descrito en el Síndrome de POEMS, en nuestra paciente es difícil aseverar si estos hallazgos son secundarios a POEMS o son fenómenos independientes.

Discusión

El primer paciente con un cuadro compatible con Síndrome de POEMS fue descrito en 1938 por Scheinker. Se caracterizaba por neuropatía sensitiva y motora periférica, hiperpigmentación, líquido cefalorraquideo con proteínas elevadas y plasmocitoma1. En 1956 fueron descritos otros dos pacientes similares2. En 1980 se sugiere para este síndrome el acrónimo POEMS, que representa los siguientes hallazgos: Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin changes3. Adicionalmente han sido descritas otras características como son lesiones óseas escleróticas, enfermedad de Castleman (desorden linfoproliferativo con adenopatías múltiples), edema papilar, derrame pleural, ascitis, eritrocitosis y trombocitosis. En la literatura occidental es conocido principalmente como Síndrome de POEMS, sin embargo, en la literatura oriental se le denomina también como Síndrome de Crow- Fukase y Síndrome de Takatsuki.

La prevalencia de este síndrome es desconocida, habiéndose descrito cerca de 350 casos. La mayoría de las series son retrospectivas, siendo 3 las principales: una japonesa (publicada en 1984, con 102 casos)4, la norteamericana de la Clínica Mayo (inicialmente del año 1992 con 39 pacientes, y actualizada el 2003 y el 2007 con 170 pacientes)5 y una francesa (año 1994 con 25 casos)6. En Chile se han comunicado 3 casos, el último en 20047. El 60% de los pacientes son hombres, con edad promedio de 51 años (dispersión entre 25 y 83 años).

La causa del Síndrome de POEMS es desconocida, pero se ha planteado que hay mayor producción de citoquinas proinflamatorias, principalmente del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se ha demostrado que pacientes con POEMS tienen niveles de VEGF aumentados en comparación a controles sanos y a pacientes con gamapatía monoclonal de significado incierto, y los niveles disminuyen cuando reciben tratamiento efectivo8. Varios otros estudios han mostrado esta misma asociación y han sugerido un rol para el VEGF como marcador diagnóstico y de gravedad. También se ha visto que hay niveles más altos de IL-1ß, TNF , IL-6 y disminución marcada de la respuesta antagónica de TGF-ß19. En estudios animales el VEGF activa la cascada de la coagulación, aumenta la permeabilidad microvascular, estimula la hipertrofia y la proliferación de las células endoteliales con microangiopatía secundaria, lo que podría explicar varias de las manifestaciones presentes en el Síndrome de POEMS.

Con respecto al cuadro clínico, por definición todos los pacientes tienen neuropatía periférica y gamapatía monoclonal. Además, casi todos tienen plasmocitoma o enfermedad de Castleman. La prevalencia de otras manifestaciones varia según las distintas series. En base a esto, se han propuesto criterios diagnósticos para mejor definición del síndrome (Tabla 1)5. Para el diagnóstico se requiere de los dos criterios mayores (polineuropatía y gamapatía monoclonal) y al menos un criterio menor (lesiones óseas escleróticas, enfermedad de Castleman, organomegalia, edema, endocrinopatía, cambios cutáneos o edema de papila).

Tabla 1. Criterios diagnósticos del Síndrome de POEMS.

El diagnóstico requiere de los dos criterios mayores y al menos un criterio menor. (Por su alta prevalencia se excluyen diabetes mellitus e hipotiroidismo).

El compromiso neurológico se caracteriza por déficit sensitivo- motor distal, simétrico y progresivo (con postración en alto número de los casos). Los síntomas autonómicos no son característicos. Al examen destaca debilidad muscular más marcada que el déficit sensitivo (estímulos táctiles, presores, vibratorios y propioceptivos). No hay compromiso de los nervios craneanos. En casi todos los pacientes, las proteínas en el LCR están elevadas, mientras que el recuento celular es normal. Todos los pacientes tienen trastorno proliferativo de las células plasmáticas. Un 85% presenta una proteína monoclonal en sangre y 40% en la orina. El 25% tiene electroforesis de proteínas normal. El mielograma generalmente no es diagnóstico, puede mostrar hipercelularidad, ser “reactivo” o ser normal. El 50 a 78% de los pacientes tiene organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia o linfadenopatías), usualmente moderada; el crecimiento masivo es raro. Las escasas biopsias realizadas, muestran cambios no específicos, sin procesos infiltrativos. Las biopsias de linfonodos revelan cambios reactivos o enfermedad de Castleman. Dos tercios de los pacientes presentan cambios cutáneos, principalmente hiperpigmentación e hipertricosis y 97% detenta lesiones osteoescleróticas, más frecuentemente en pelvis y columna.

Se han descrito varias anormalidades endocrinas en pacientes con Síndrome de POEMS, tales como hipogonadismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus, ginecomastia, hipotiroidismo, hiperestrogenismo, hiperprolactinemia e hipoparatiroidismo. La causa de estas alteraciones es desconocida. No se han encontrado anticuerpos contra hormonas o receptores específicos y en autopsias las glándulas tienen estructura normal, por lo que se plantea una alteración funcional más bien que estructural.

La mayoría de la información es obtenida de casos aislados o pequeñas series donde no se han estudiado sistemáticamente las distintas manifestaciones endocrinológicas. Recientemente se ha publicado un análisis retrospectivo de 170 pacientes (experiencia de la Clínica Mayo) con Síndrome de POEMS10, siendo a la fecha el único análisis de alteraciones endocrinológicas hecho en un gran número de pacientes con POEMS. El 69% de los pacientes presentaba alguna alteración endocrina, principalmente hipogonadismo (79%), diabetes mellitus (16%) e hipotiroidismo (58%). Por la alta prevalencia en la población general, el análisis no incluía diabetes mellitus o hipotiroidismo a menos que esas patologías se iniciaran después de alguna otra manifestación de POEMS. Sin embargo, a pesar de la extensa casuística, este trabajo tiene importantes sesgos, principalmente por ser un análisis retrospectivo. Tampoco se ha comparado la incidencia de alteraciones endocrinas en pacientes con POEMS con la de otros individuos con enfermedades crónicas, por lo que no se puede concluir si estas alteraciones endocrinológicas asociadas al POEMS compartirían algún mecanismo fisiopatológico común o sólo se trata de fenómenos asociados a pacientes con enfermedades graves.

Se ha planteado que el VEGF también podría tener algún rol patogénico en las alteraciones endocrinas. La expresión en exceso de VEGF podría afectar varios sistemas endocrinos por disrupción del balance local de factores angiogénicos que parece ser importante en la regulación de la secreción hormonal en varias glándulas11.

Los agonistas dopaminérgicos y los corticoides interfieren en la transcripción de señales del VEGF, por lo que podrían tener algún rol en las endocrinopatías del POEMS. La recomendación de distintos autores es realizar un estudio endocrinológico mínimo en aquellos pacientes con sospecha o certeza de síndrome de POEMS. Este estudio debería incluir TSH y T4 libre, glicemia de ayuno, testosterona, estradiol, FSH y LH, prolactina, cortisol y calcemia.

La evolución de este síndrome es hacia la cronicidad, con mayor supervivencia respecto a pacientes con mieloma múltiple, siendo la supervivencia promedio de 14 años. La neuropatía periférica es progresiva llegando frecuentemente hasta la postración. Las causas de muerte son falla cardiorrespiratoria, infección e inanición.

El tratamiento consiste principalmente en radioterapia de las lesiones osteoescleróticas únicas o limitadas a un área particular. Aproximadamente el 75% de los pacientes responde a este tratamiento. También se han utilizado distintos esquemas de quimioterapia, con respuesta positiva en aproximadamente la mitad de los tratados con melfalan y prednisona y algo menor en los tratados con corticoides solamente. También se han realizado transplante de células hematopoyéticas, principalmente en pacientes jóvenes con lesiones osteoescleróticas generalizadas, con buena respuesta, pero con alta morbilidad12. En proceso está recabar información sobre los potenciales beneficios de utilizar bevacizumab, anticuerpos monoclonales recombinantes hacia VEGF, usados ya en varias neoplasias sólidas y que, dado el rol patogénico que se ha atribuido a VEGF, podrían tener utilidad en el Síndrome de POEMS. Sin embargo, existen solo tres casos publicados con resultados discordantes13.

Referencias

1. Scheinker I. 1938. Myelom und Nervensystem: über eine bisher nicht beschriebene mit eigentümlichen Hautveränderungen einhergehende Polyneuritis bei einem plasmazellulären myelom des Sternums. Dtsch Z Nervenheilkd 147:247-273.
2. Crow RS. 1956. Peripheral neuritis in myelomatosis. Br Med J 12:802- 804.
3. Bardwick PA, Zvaifler NJ, Gill GN, Newman D, Greenway GD, Resnick DL. 1980. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 59:311-322.
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9. Gherardi RK, Belec L, Soubrier M, Malapert D, Zuber M, Viard JP et al. 1996. Overproduction of proinflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome. Blood 87:1458-1465.
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