Introducción

La neoplasia endocrina múltiple (NEM) es un trastorno genético autosómico dominante de baja prevalencia que se caracteriza por la presencia de tumores primarios en al menos dos tejidos endocrinos diferentes, describiéndose dos tipos denominados NEM1 y NEM21. Ambos síndromes se presentan en forma esporádica y familiar, con diferencias en su presentación clínica, órganos comprometidos, tipo de mutación y manejo, características que se resumen en la Tabla 1.

Es importante reconocer tempranamente estos síndro– mes, porque la presencia de mutaciones genéticas confieren un alto riesgo de aparición de variados tumores primarios a edades tempranas2. En los últimos años, nuevas técnicas de biología molecular han permitido la identificación de los genes responsables de las NEM tipo 1 y 2, lo que desde el punto de vista clínico, ha significado un avance en el diagnóstico precoz y seguimiento y en el tratamiento oportuno de estas patologías ayudando a reducir la morbilidad y la mortalidad asociada3.

El objetivo de esta revisión es describir y analizar la patogenia, presentación clínica, diagnóstico, tamizaje y tratamiento de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1).

Epidemiología

La NEM tipo 1, antiguamente denominada síndrome de Wermer, tiene una prevalencia baja estimada en 2-20/100.000 habitantes1. Clásicamente se le describe como la enfermedad de las tres “P” porque compromete principalmente la hipófisis (pituitaria), paratiroides y páncreas, aunque actualmente se describen más de veinte combinaciones y localizaciones distintas de tumores.

Patogenia

Dada la predisposición genética autosómica dominante para desarrollar tumores endocrinos, cada paciente afectado tiene 50% de probabilidades de transmitir el gen defectuoso a su descendencia, independientemente de su sexo.

El gen responsable de la NEM1 se localizó mediante mapeo genético en el cromosoma 11 (11q13), identificándose pérdida de la heterocigocidad en los tumores asociados y a través de análisis de segregación en las familias con NEM13. El gen del NEM1 codifica una proteína de 10 exones y 610 aminoácidos llamada Menina (Menin en literatura sajona). Es una proteína nuclear supresora de tumores, cuya función es la regulación del crecimiento y diferenciación celular, participando en la transcripción de genes, control de la proliferación celular y apoptosis vía IGFBP-2, TGF beta y Factor nuclear kappa beta4.

Interesantemente, para que se produzca el desarrollo tumoral en NEM1 es necesario que ocurran dos mutaciones en el mismo gen. La primera se hereda a través de la línea germinal y, por lo tanto, estará presente en todas las células del organismo; esta mutación recesiva no se expresará hasta que una segunda mutación ocurra a nivel somático en el otro alelo. Este modelo, que involucra dos o más mutaciones en el desarrollo de tumores, se conoce como la hipótesis de Knudson o "two hits”5. La aparente paradoja de que las NEM1 se deban a mutaciones recesivas, pero se transmitan en forma dominante, se explica porque hay una posibilidad de casi 100% que en el alelo normal (“wild-type”) ocurra una segunda mutación somática (a diferencia de la primera la cual es de línea germinal), la que generalmente implica la pérdida de una gran cantidad del cromosoma, incluyendo el gen Menina y otros genes vecinos, inactivando la capacidad de supresión de tumores de la célula del tejido afectado y desarrollándose la respectiva neoplasia por proliferación clonal no controlada3.

Existen más de mil trescientas mutaciones descritas a la fecha, siendo la mayor parte de ellas inactivantes6. La mayoría de estas mutaciones producen formas truncas de Menina, alterando las interacciones con otras proteínas y, por tanto, afectando la regulación del ciclo celular y la proliferación7,8. Las mutaciones se encuentran dispersas en todo la secuencia genómica del gen NEM1, pero predominan cuatro, que consisten en supresión del codón 84, inserción en el codón 516 y supresión de los codones 210-211, con una prevalencia en las familias estudiadas de 4,5%, 2,7%, 2,6%, y el 2,5%, respectivamente6. A diferencia del NEM2, las mutaciones de este gen se distribuyen a lo largo de toda la región codificante (exones 2 al 10) y de los sitios de "splicing" (uniones exones-intrones), no existiendo correlación entre las mutaciones de NEM1 y las manifestaciones clínicas (relación genotipo-fenotipo), pudiendo observarse diferentes tumores para una misma mutación3,6.

Es destacable que en el 10% de los casos de NEM1 las mutaciones son de novo, por lo que no existirá el antecedente familiar de tumores endocrinos y ellas podrán ser transmitidas de manera dominante a las futuras generaciones.

El estudio molecular de NEM1 ayuda a confirmar el diagnóstico ya que explica tanto los casos de NEM1 hereditarios como esporádicos. Idealmente, de realizar el análisis mutacional debería ser en la primera década de la vida, ya que se ha descrito el desarrollo de tumores hasta en niños de 8 años3. En edades mayores el gen NEM 1 mutado tiene una penetrancia elevada, siendo de 50% a los 20 años y > 95% a los 40 años9. Las ventajas del análisis del ADN en NEM1 son varias: requiere sólo de una simple muestra de sangre y sus resultados son objetivables e independientes de la edad del sujeto. Sus desventajas son el costo económico y la dificultad técnica, dada la gran diversidad de mutaciones encontradas, distribuidas a lo largo de todo el gen.

Se ha descrito pérdida de la heterocigocidad en el locus del gen Menina en algunos tumores endocrinos esporádicos no asociados a NEM1, principalmente ade– nomas paratiroideos, gastrinomas, insulinomas, VIPomas y carcinoides bronquiales esporádicos8, sin encontrar relación con el fenotipo tumoral y la agresividad biológica10. En el hiperparatiroidismo primario familiar aislado (HPFA) la anatomía patológica demuestra que la enfermedad es multiglandular, al igual que en las NEM1, y el estudio molecular de las paratiroides evidencia pérdida de la heterocigocidad tanto exónica como intrónica, como fue descrito por nuestro grupo, por lo que se ha planteado que el HPFA sería una variante de NEM111. Algunos de estos casos de HPFA pueden posteriormente desarrollar tumores hipofisiarios o pancreáticos y deben considerarse casos genuinos de NEM1.

Presentación clínica

Este síndrome tiene una penetrancia de casi 100% a los 50 años, pudiendo presentarse desde los 8 años hasta la octava década de la vida3. La gran mayoría de los tumores son de carácter benigno, siendo el Hiperparatirodismo Primario (HPP) la primera manifestación clínica y la más frecuente (90% de los casos). Los tumores enteropancreáticos están presentes en aproximadamente el 60% de los pacientes y por lo general son pequeños y no funcionantes, siendo los más activos hormonalmente el gastrinoma y el insulinoma. Los adenomas de hipófisis afectan aproximadamente al 30% de los pacientes y usualmente son prolactinomas12.

A diferencia de los casos esporádicos los tumores neuroendocrinos tipo carcinoide provienen principalmente del timo, bronquios, estómago, páncreas y duodeno y están presente en alrededor del 14% de los pacientes con NEM1. También se describen adenomas suprarrenales corticales no funcionantes hasta en un 30 a 40% de los casos, diagnosticados por imagen radiológica, y en menor proporción adenomas tiroideos8,13,14.

Las lesiones cutáneas del NEM1 son frecuentes pero poco específicas, destacando el angiofi broma facial (85%), los colagenomas (70%) y lipomas (30%)1. Otras manifestaciones no endocrinas descritas son el leiomioma (10%), meningioma (5%) y ependimoma (1%)8.

Pese al predominio de los tumores benignos, se describe que hasta un 30% de los pacientes con NEM1 muere por tumores malignos, principalmente pancreáticos y carcinoide tímico1.

1) Hiperparatirodismo en NEM1

Es la primera manifestación de NEM1 en un 90% de los casos, con una penetrancia de 95% a los 45 años, y también descrita antes de los 10 años15. Pese a ser la manifestación más frecuente del NEM1 sólo representan el 2 a 4% del total de los HPP.

Clínicamente se presentan a edad más temprana que los HPP esporádicos (25 versus 60 años), con prevalencia similar para ambos sexos. En los estudios de imágenes y en la anatomía patológica se ha demostrado que el HPP del NEM 1 esta asociado a hiperplasia, la cual es múltiple y asimétrica, generalmente afectando a todas las glándulas paratiroides. Dada esta condición y también la mayor prevalencia de glándulas ectópicas y supernumerarias, el HPP del NEM 1 tiene mayor riesgo de recurrencia que el HPP esporádico8,16.

El tratamiento de elección es el quirúrgico siendo controversial cual es la técnica más adecuada. En nuestro centro la cirugía de elección es la paratiroidectomía total con autotransplante en antebrazo no dominante y timectomía, ya que ha demostrado menor recurrencia (hasta 16%), baja de la morbilidad en centros especializados y sirve para prevenir el desarrollo de carcinoide tímico maligno. En otros centros se prefiere la paratiroidectomía subtotal por sus menores complicaciones quirúrgicas, pese a tener una recurrencia de casi 50% a los 10 años ya sea en el remanente, tejido ectópico o supernumerario17. La incidencia de hipoparatiroidismo post quirúrgico ocurre en 10 a 25% de los pacientes16.

Como alternativa para pacientes con HPP pero no operables, recientemente existe un tratamiento médico promisorio usando agonistas del sensor de calcio. En una reciente comunicación este agonista (cinacalcet) mejoró la hipercalcemia en el HPP esporádico y se cree que podría inhibir el crecimiento tumoral; aún no hay experiencia en HPP asociado a NEM118.

2) Tumores gastro-entero-pancreáticos

Según las distintas series se describe una prevalencia de tumores gastro-entero-pancreáticos (GEP) entre 40 a 70%. Generalmente su diagnóstico clínico ocurre en la quinta década de la vida, pese a que el diagnóstico bioquímico se puede realizar a los 30 años en portadores asintomáticos de NEM18. Los tumores endocrinos funcionantes más comunes en NEM1 son el gastrinoma (54%) y el insulinoma benigno (15%). También se han descrito glucagonomas, péptido intestinal vasoactivo (VIP)-omas y somatostatinomas. Sin embargo, dado que la gran mayoría son tumores endocrinos no funcionantes su diagnóstico es difícil1.

Los tumores suelen ser generalmente múltiples, de difícil localización y en promedio se presentan varios años antes que los tumores esporádicos de igual histología. El gastrinoma e insulinoma asociado a NEM1 tienen un inicio de síntomas aproximadamente 10 años antes que los esporádicos, y el síndrome de Zollinger-Ellison generalmente ocurre antes de los 40 años de edad. Los adenomas pancreáticos suelen ser múltiples (hasta 100 en algunos casos) y dispersos a lo largo de todo el páncreas1.

Los tumores neuroendocrinos no funcionantes repre– sentan un tercio de los tumores endocrinos del páncreas. Debido a su incapacidad para producir hormonas suelen ser asintomáticos inicialmente y su descubrimiento es un hallazgo incidental. Las manifestaciones clínicas se presentan por crecimiento local o a distancia. Alrededor de dos tercios de estos tumores se encuentran en la cabeza de páncreas, por lo que la ictericia puede ser un síntoma tardío. Los procedimientos de diagnóstico más utilizados son la tomografía computarizada y la resonancia magnética y su diagnóstico definitivo generalmente requiere del análisis histopatológico con inmunohistoquímica19.

La cirugía de páncreas en pacientes asintomáticos con tumores no funcionantes o insulinomas puede decidirse cuando el tamaño de la lesión supera los 1 ó 2 cm, aunque el momento adecuado para la opción quirúrgica es controvertido. Un reciente estudio retrospectivo sugiere no realizar cirugía en tumores menores a 2 cm dada la similar sobrevida con respecto a aquellos pacientes con NEM1 sin tumores abdominales20. En general, los pacientes con metástasis sistémicas, dado el pronóstico, son excluidos de la cirugía21. El octeotride, un análogo de somatostatina de acción prolongada, se considera el fármaco de elección para el control de la hipersecreción hormonal producida por glucagonomas y VIP-omas1.

1.1) Gastrinomas

Un 40 a 60% de los pacientes con NEM1 presentan gastrinoma, siendo la segunda neoplasia más prevalente de este síndrome. Del total de los gastrinomas, un 25% se da en el contexto de NEM1, describiéndose en la literatura que un 33% de los gastrinomas esporádicos tiene mutaciones en el gen NEM1.

Sus características clínicas más relevantes son el pequeño tamaño tumoral (la gran mayoría < 1 cm), generalmente multifocales, con un gran porcentaje de lesiones malignas. La localización es principalmente duodenal (70-80%), con alta tasa de metástasis , que en algunas series llega hasta el 50%22.

El diagnóstico se realiza con la medición plasmática en ayunas de gastrina después de descartar hipoclorhidria, utilizándose en algunos centros la estimulación con secretina, que confiere una sensibilidad de 94% y especi ficidad de 100%. El diagnóstico por imágenes puede ser mediante TAC o RM pese a que su utilidad esta limitada en tumores pequeños, lo que es frecuente en este tipo de pacientes.

Otras técnicas diagnósticas son el Octreoscan con Indio111, con sensibilidad global de 60% y de 96% en tumores > 2 cm y presencia de metástasis. La endosonografía puede ser de utilidad ya que tiene mayor sensibilidad, pero es un examen invasivo al igual que el test de estimulación arterial selectiva o la transiluminación intraoperatoria16. Una técnica de imágenes promisoria para el estudio de tumores enteropancreáticos es el PET asociado a tomografía (PETCT) el cual puede utilizar análogos de somatostatina (Galio-DOTATOC), 18F-DOPA, y 5-OH-triptofano, según el tipo histológico y la biología tumoral, siendo muy superiores en sensibilidad diagnóstica al Octreoscan23,24. Un análisis comparativo demostró que el PET con 68-Galio DOTATOC es superior al Octreoscan en la detección de tumores neuroendocrinos en el pulmón y estructura ósea y semejante en el hígado y el cerebro por lo que su uso es muy útil para el manejo de estos pacientes25.El tratamiento de los Gastrinomas consiste en la administración de fármacos que controlen la hipersecreción de ácido gástrico y/o la intervención quirúrgica. El tipo de abordaje quirúrgico que se debe realizar es controvertido ya que un resultado exitoso es poco frecuente1. Dado que los gastrinomas del NEM1 son múltiples y localizados habitualmente en el duodeno, la tasa de curación del síndrome de Zollinger-Ellison en MEN1 es baja si es que la cirugía se limita a la enucleación del tumor o a la resección de todo el espesor de pared duodenal; la pancreatoduodenectomía es el tratamiento con mayores probabilidades de lograr la curación22,26.

3) Tumores hipofisiarios

El compromiso hipofisiario anterior está presente en 20 a 40% de los pacientes con diagnóstico de NEM1, pese a que sólo el 1 a 2,4% del total de los tumores hipofisiarios corresponde a NEM112.

Los tumores de hipófisis de este síndrome tienen la característica de ser invasivos (15-30%) y con mayor frecuencia de ser secretores plurihormonales, a diferencia de los casos esporádicos. La edad de presentación suele ser similar a de los casos esporádicos, con un promedio de 40 años al momento del diagnóstico.

Desde el punto de vista histológico, se describe hiperplasia nodular, con mayor prevalencia de macroadenomas que en los tumores no asociados a NEM1 (85% vs 42%)27,28. Desde el punto de vista de la frecuencia destaca el Prolactinoma con 50% de prevalencia y le sigue la hipersecreción de GH con 20%. Más infrecuentes son los tumores no funcionantes y la enfermedad de Cushing mediada por ACTH1,8.

La clínica no difiere mayormente de los casos esporádicos y dependerá del tamaño tumoral y la secreción hormonal. Debe sospecharse un tumor hipofisiario asociado a NEM1 si presenta mayor tamaño o agresividad, en pacientes jóvenes con antecedentes de hiperparatirodismo o en el subgrupo de pacientes con peor respuesta al tratamiento o con alta recurrencia28. La RM selar es el examen radiológico de elección para el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes.

En general el tratamiento médico, quirúrgico o de radioterapia de tumores de hipófisis en NEM1 es el mismo que el de los tumores esporádicos. Los agonistas dopaminérgicos son los preferidos para el tratamiento del prolactinoma y la cirugía y, ocasionalmente, los análogos de la somatostatina para el tratamiento de la acromegalia, pero con peores tasas de curación que en los casos esporádicos28. Por el contrario, en los adenomas no secretores la cirugía es el tratamiento de elección ya que el tratamiento médico puede reducir el adenoma sólo en un 5 a 10% de los casos1.

Diagnóstico según consenso

El año 2001, en una declaración de consenso de un grupo internacional, en su mayoría conformado por endocrinólogos clínicos, se consideró que para el diagnóstico de NEM1 se debe tener al menos 2 de los 3 tumores principales. También se especificó que NEM1 no tiene variantes específicas del síndrome a diferencia del NEM2, y se elaboraron pautas para la vigilancia y el tratamiento de las diferentes presentaciones clínicas. El consenso recomienda la paratiroidectomía subtotal o total, la criopreservación paratiroidea y la timectomía. Propone el uso de inhibidores de la bomba de protones o los análogos de la somatostatina para la hipersecreción de hormonas entero-pancreáticos, excepto la insulina. Con respecto al estudio de mutación germinal considera que aunque da información útil, rara vez modifica el manejo o el momento de una intervención29.

Tamizaje

El objetivo del tamizaje o “screening” es prevenir la morbimortalidad asociada a NEM1, dado la aparición de nuevos tumores después del diagnóstico inicial. La decisión de realizar estudios posteriores debe considerar en cada paciente el riesgo de presentar NEM1 según el tipo de tumor debutante, ya que a modo de ejemplo sólo el 2% de los HPP se presentan en el contexto de NEM1, pero el riesgo aumenta para pacientes jovenes con hiperplasia paratiroidea; en el caso de los gastrinomas el 25% de ellos corresponden a NEM1, por lo que se sugiere tamizaje en todos los casos.

Existen distintos métodos de tamizaje desde simples estudios bioquímicos como calcemia, a otros más complejos como test genético o imágenes. El llevar a cabo estas pruebas u otras y su frecuencia dependerá de los eventuales cambios terapéuticos a introducir según los resultados, y los costos económicos y los efectos adversos29.

1) ¿Se debe realizar test genético?

Su utilidad se debe analizar caso a caso según el índice de sospecha, la disponibilidad de disponer el test en el centro en que se realizó el diagnóstico, y los costos y opinión del paciente. Algunos centros proponen hacerlo en pacientes con alta sospecha clínica para poder realizar tamizaje bioquímico y de imágenes de otros tumores. Otros autores proponen efectuar el test en hijos de padres afectados para decidir el tamizaje precoz y para confirmación de caso índice sin antecedentes familiares; esto permite que aquellos familiares con estudio genético negativo, y cuyo caso índice presenta una mutación identificada, puedan ser excluidos de tamizajes posteriores, lo cual implica un importante ahorro de recursos y tiempo, dado el gran número de órganos a evaluar en este síndrome; además otorga tranquilidad a la familia afectada. La importancia del estudio molecular se evidencia en los pacientes pre sintomáticos con una mutación conocida NEM1, y que gracias al “screening” bioquímico se logra diagnosticar el tumor décadas antes de que el exceso hormonal sea clínicamente evidente, disminuyendo el riesgo de metástasis y dando la posibilidad de programar resecciones profilácticas de los órganos afectados, todo lo cual mejora la morbilidad16.

En contra de su masificación, a diferencia del estudio de RET en NEM2, está su baja correlación genotipo-fenotipo, la poca posibilidad de cambios en la conducta terapéutica, la mala correlación del tipo de mutación con la agresividad tumoral, la poca utilidad clínica en la etapificación y pronóstico y la regular sensibilidad del test para detectar la mutación (70 a 90%), probablemente por corresponder a mutaciones no conocidas, deleción del exón completo o mutación de intrones o regiones regulatorias30. Además, el costo económico involucrado y una mayor cantidad de falsos negativos en casos esporádicos por presencia de mosaicismo somático31 son argumentos en contra de un uso indiscriminado. Algunos autores sugieren que sería poco ético omitir el “screening” de NEM1 en familiares del caso índice con test molecular negativo dada la sensibilidad del test14,32,33.

2) "Screening".¿A quienes?

Pese a que la decisión dependerá del debut del cuadro clínico y de la historia familiar y que ella está basada en recomendaciones de expertos, en general hay consenso en realizar “screening” de NEM1 en cuadros de HPP por hiperplasia o HPP recurrente (no en casos de HPP clásico por la baja prevalencia de NEM1), en Gastrinoma (25% asociado a NEM1), en presentación atípica de tumores presentes en NEM1 , y en sujetos con antecedente familiar de NEM1 diagnosticado según los criterios del consenso para la búsqueda de otros tumores asociados29.

En los familiares de primer grado de casos con NEM1, el “screening” debiera realizarse a temprana edad (desde los 8 a 10 años de edad) y periódicamente, al menos hasta los 45 años (dado que la penetrancia a esa edad es 95%). Si el “screening” resulta negativo hasta los 45 años, se puede aumentar el intervalo entre los controles, pero no suspenderlos dada la gran variabilidad de la presentación clínica15,16.

3) "Screening". ¿Cómo?

La forma e intervalo del tamizaje también es opinión de expertos. La mayoría coincide en que un paciente con diagnóstico de NEM1 debiera tener anualmente una rigurosa anamnesis y examen físico, y estudios bioquímicos básicos como calcemia, fosfemia y PTH para estudio de HPP, gastrina plasmática, glicemia e insulinemia de ayunas (y en algunos centros Cromogranina A) para tumores enteropancreáticos, y prolactina e IGF-1 para el estudio hipofisiario.

Al diagnóstico, y cada 3 a 5 años, el estudio bioquímico se debe complementar con imágenes, idealmente RM selar y al menos TAC de abdomen para evaluar la eventual presencia de tumores no funcionantes. Aún no esta claro el rol del Octreoscan o del PET-CT y otros marcadores tumorales (glucagón, proinsulina, cortisol, 5-OH-indolacético, etc) en el estudio de pacientes pre sintomáticos29.

En aquellos familiares portadores de un alelo mutado del gen MEN 1, deben iniciar "screening" bioquímico anual. El consenso indica que, a partir de 5 años, los niños deben tener pruebas anuales para la detección de un tumor hipofisiario (prolactina e IGF-1) e insulinoma (insulina y glucosa en ayunas). La detección de HPP debe iniciarse a la edad de 8 años con calcemia y hormona paratiroidea. Desde los 20 años, se agregan exámenes para los tumores endocrinos gastrointestinales (gastrina, ¿cromogranina A?). Los estudios de imágenes deben llevarse a cabo cada 3 a 5 años, incluso con marcadores bioquímicos normales16,29.

Interrogantes pendientes

Dada la baja prevalencia de esta enfermedad persisten numerosas preguntas por responder tanto respecto de la patogenia, el tratamiento y el seguimiento de estos pacientes. Aún falta realizar estudios prospectivos de buena calidad para corregir decisiones basadas en recomendación de expertos y no en evidencia científica. En ese sentido y a modo de ejemplo, faltan datos para decidir el “screening” más adecuado en estos pacientes y para poder determinar el tamaño tumoral límite que defina la opción de observar versus la de operar en el caso de tumores abdominales no funcionantes.

Existe actualmente una activa investigación para identificar estudios radiológicos específicos y sensibles que reemplacen a las técnicas diagnósticas invasivas y que combinando la funcionalidad con imágenes de buena resolución como el PET-CT, pudieran modificar el manejo de estos pacientes.

Desde el punto de vista de la biología molecular aún falta conocer mejor las funciones de la proteína Menina en el ciclo celular, para luego intentar desarrollar un tratamiento específico y avanzar en la correlación del genotipo con el cuadro clínico probable, y de este modo mejorar la detección precoz de otros tumores e intentar predecir la secuencia y los órganos comprometidos según el análisis genético.

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