Introducción

La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSRC)1 es un conjunto de enfermedades de herencia autosómica recesiva causada por mutaciones en una de las cinco enzimas que participan en la síntesis de cortisol. La forma más frecuente es el déficit de 21-hidroxilasa, correspondiendo al 90-95% de las HSRC; esta falencia enzimática causa déficit de glucocorticoides y mineralocorticoides, lo que a través del mecanismo de retroalimentación negativo a nivel de hipotálamo-hipófisis, aumenta la síntesis de CRH y ACTH, respectivamente, estimulando la producción de andrógenos previos al bloqueo enzimático. El déficit de glucocorticoides y mineralocorticoides se manifiesta generalmente entre la 2ª a 3ª semana de vida con crisis caracterizadas por pérdida de sal. El aumento de andrógenos produce virilización de los genitales en el recién nacido de sexo femenino, pubarquia precoz en la niña y signos de hiperandrogenismo en la mujer adulta, como hirsutismo, oligoamenorrea e infertilidad. El tratamiento consiste en la sustitución adecuada de glucocorticoides y mineralocorticoides para prevenir la crisis suprarrenal y suprimir la secreción anormal de andrógenos desde la corteza suprarrenal. Muchas veces se requieren dosis suprafisiológicas de glucocorticoides para lograr este último objetivo.

El síndrome metabólico (SM) incluye un grupo de factores de riesgo cardiovascular, como resistencia a la insulina (RI) e intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hipertensión arterial (HTA) y obesidad central. El SM fue descrito por Raeven2 como Sindrome X, autor que describe como sus componentes la obesidad central, hiperinsulinemia, HTA, hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo, destacando su asociación con alto riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e infarto al miocardio en el adulto.

Los criterios y definición de SM en niños y adolescentes aún son controvertidos, existiendo a la fecha múltiples propuestas3-6. La mayoría de los autores consideran los mismos factores de riesgo que los utilizados para adultos, pero el punto de corte para cada uno de ellos varía en las distintas propuestas. La Tabla 1 muestra algunos de los criterios más utilizados en la actualidad en niños y adolescentes3-6.

En mujeres adultas con HSRC-C se ha descrito mayor incidencia de obesidad, grasa visceral, hiperinsulinismo y RI7, mayor incidencia de síndrome y morfología de ovario poliquístico8-9, con el consiguiente riesgo metabólico cardiovascular y de infertilidad10-11. Muchos de estos elementos constituyen criterios del SM y recientemente algunos autores han señalado que niñas y mujeres adultas con HSRC tienen mayor riesgo metabólico y cardiovascular y por lo tanto de presentar SM12.

El objetivo del presente estudio es evaluar la presencia SM en niñas púberes con HSRC forma clásica, utilizando los criterios de Cook3, Ferranti4 e IDF5 para niños y adolescentes, y compararlas con un grupo control.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de síndrome metabólico en niños y adolescentes

CC: circunferencia de cintura, ( ) referencia, p: percentil.

Sujetos y Métodos

Grupo de estudio (HSRC-C): Se estudiaron 15 niñas púberes y peripuberales (hasta 2 años post menarquia) portadoras de HSRC-C, de 12,0 ± 1,9 años (dispersión 9,5 a 15,7 años), controladas en la Unidad de Endocrinología del hospital Exequiel González Cortés (n = 12) y 3 provenientes de otros hospitales. Todas las pacientes fueron diagnosticadas en el período de recién nacidas por virilización de genitales externos y/o síndrome de pérdida de sal. Tenían al momento del diagnóstico un valor promedio de 17 hidroxiprogesterona de 221,8 ng/mL (VN: ng/mL) y virilización de distinto grado de acuerdo a Prader13 (grado 1: 2, Grado 2: 2, grado 3: 5; grado 4: 4 y grado 5: 2). Como tratamiento recibían hidrocortisona en dosis de 9,6 a 18,1 mg/m2/d. El desarrollo puberal se evaluó de acuerdo al estadio mamario de Tanner y Marshall14. El desarrollo puberal era Tanner II en 2, Tanner III en 7, Tanner IV en 3 y Tanner V en 3 pacientes. Dos niñas con HSRC-C habían presentado su menarquia a los 9 y 15,6 años de edad.

Controles: Se estudiaron 26 niñas controles (11,67 ± 1,34 años, entre 9,17 a 14,7 años) pareadas por edad y estadio puberal de Tanner, seleccionadas de una muestra de un colegio de Santiago, de nivel socioeconómico medio y medio bajo, similar a los casos en estudio.

Evaluación clínica: Se realizó antropometría midiendo el peso con una balanza Seca® con precisión 0,1 Kg, la talla con estadiómetro Genentech™ con precisión de 1 mm, IMC (peso/talla2), índice cintura/cadera (ICC), presión arterial con esfigmomanómetro de mercurio con manguito ad hoc15.

La talla se expresó como puntaje Z Talla /Edad de acuerdo a NCHS16 y el z-IMC de acuerdo a CDC17, la cintura en percentiles18 y la presión arterial en percentiles de acuerdo a edad, sexo y talla15, considerando hipertensión PA sobre p 90.

Se definió sobrepeso z IMC entre +1 y +2 DS y obesidad > 2 DS.

Evaluación de laboratorio: Se realizó test de tolerancia a la glucosa oral (TTGO) utilizando 1,75 g/Kg de glucosa con máximo de 75 g, midiendo glucosa por método de glucosa oxidasa; curva de insulina utilizando método RIA Kit comercial Immunotech en casos y glicemia e insulinemia basal en controles; se calculó HOMA-IR (Glicemia basal x insulinemia basal/405) y se realizó perfil lipídico.

Criterios de SM: Para la determinación de criterios de SM y su prevalencia, se utilizaron los criterios de Cook3, Ferranti4 e IDF5 para niños y adolescentes (Tabla 1).

Estadística: Se realizó un análisis descriptivo. Dada la normalidad de los datos, la cual fue evaluada mediante el test de curtosis y apuntalamiento, las variables cuantitativas fueron descritas mediante el promedio y la desviación estándar.

Para las variables cualitativas, se utilizaron frecuencias relativas (porcentajes). Se utilizó el test T de Student para evaluar la diferencia entre promedios, considerando si las varianzas eran iguales o desiguales. La comparación de las frecuencias relativas se realizó a través del test de Fisher. Los análisis estadísticos fueron realizados con el software STATA 10.119. Se definió como estadísticamente significativo un valor de p ≤ 0,05.

Comité de Ética

El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Servicio de Salud Metropolitano Sur. Los tutores y pacientes firmaron un consentimiento/asentimiento informado, respecto de la participación en el estudio.

Resultados

La Tabla 2 muestra las características generales, mediciones antropométricas y resultados de laboratorio, en grupo HSRC-C y controles. Los grupos eran comparables en edad, estadio puberal de Tanner e IMC (p NS).

Tabla 2. Características generales de los grupos, evaluación antropométrica y resultados de laboratorio

HSRC-C: grupo Hiperplasia Suprarrenal Congénita Clásica. NS: no significativo.

Tabla 3. Criterios de síndrome metabólico en niñas púveres con HSRC-C y controles

*CC: circunferencia de cintura.

Antropometría

Las mediciones antropométricas muestran que las HSRC-C tienen puntaje Z Talla/Edad menor que las controles (-1,0± 0,9 vs -0,2 ± 1,0 DS, p = 0,004). Ambos grupos presentan IMC similar (22,0 ± 5,1 vs 20,1 ± 3,6 kg/m2, p = 0,11), con puntaje z IMC de 0,7 ± 1,3 vs ± 1,1 en casos y controles. Destaca que 46,6% de casos y 38,5% de controles presentaban sobrepeso u obesidad. Sólo 2 niñas del grupo HSRC-C tenían puntaje z IMC entre 2 y 2,5; 1 de ellas con 3 criterios SM según Cook y Ferranti y 2 criterios por IDF; ninguna HSRC-C ni control tenía puntaje z IMC > 2,5.

El índice cintura/cadera (C/C) fue similar en ambos grupos (0,8 ± 0,1 vs 0,8 ± 0,1, p = 0,145). Presentaban perímetro de cintura entre p75-90 26,6 vs 19,3% de casos y controles, respectivamente; y sobre p90 20 vs 7,1% (p NS).

Sensibilidad a Insulina

Todas las glicemias tanto en casos como en controles fueron normales, aunque la glicemia de ayuno fue significativamente mayor en las HSRC-C (80,8 ± 7,7 vs 60,6± 10,6 mg/dL, p < 0,0001). Ninguna las pacientes y controles tuvo hiperglicemia de ayuno ni cumplía criterio de Cook, Ferranti o IDF. Dos niñas del grupo control tenían glicemias < 50 mg/dL.

No hubo diferencias significativas en los valores de insulinemia basal; sin embargo, la insulinemia basal fue > 15 UI/ml en 26,6% de las HSRC-C y 40% de los controles. El índice HOMA-IR fue de 2,3 ± 1,1 vs 1,8 ± 0,8 (p = 0,08). Tenían HOMA IR > 2,5 el 60% de las HSRC-C y 30% de las controles (p = 0,09).

Perfil lipídico

No hubo diferencias estadísticamente significativas para los valores promedios de colesterol total ni LDL entre el grupo HSRC-C y controles. Las controles tenían valores de triglicéridos significativamente más altos que las pacientes (147,0 + 69,3 vs 79,7 ± 16,3 mg/dL, p < 0,0001). De acuerdo a Cook, cumplen criterio para triglicéridos 6,7 vs 66,7% de casos y controles (p < 0,001) y para HDL 13,3 vs 54,2% (p = 0,012), respectivamente. Utilizando los criterios de Ferranti para triglicéridos 6,7 vs 91,7% (p < 0,0001) y para HDL 33,3 vs 58,3% (p = 0,117) en HSRC-C y controles respectivamente. Al considerar los criterios propuestos por IDF para triglicéridos 0 vs 29,2% (p = 0,023) y para HDL 40 vs 66,7% (0,097) de HSRC-C y controles, respectivamente.

Presión arterial

Presentaron PA sobre p 90 el 28,6% de las HSRC-C y 32% de las controles. Considerando los criterios de Cook y Ferranti para PA 28,6 vs 32% (p = 0,56) de casos y controles cumplían dicho criterio. Al considerar el criterio propuesto por IDF, 28,6 vs 32% de casos y controles (p = 0,5), llenaban ese criterio.

Síndrome metabólico

Considerando el criterio de Cook cumplen 3 o más criterios de SM el 4,1% de las HSRC y 22,7% de las controles (p = 0,228); según Ferranti el 14,3% en HSRC-C y 31,8% de las controles (p = 0,22) y según IDF 0% de los casos y 4,6% de los controles (p = 0,61).

Discusión

Los criterios y definición de SM en niños y adolescentes aún son controvertidos, existiendo a la fecha múltiples propuestas3-6. La mayoría de los autores consideran para los niños los mismos factores de riesgo que los utilizados para adultos. La Tabla 1 muestra algunos de los criterios más utilizados en la actualidad en niños y adolescentes3-6.

La prevalencia del SM de acuerdo al estudio NHANES 1999-20006 en adolescentes obesos quintuplica a la de los eutróficos (32,1% vs 6,4%), la de los blancos es 1,5 veces de la de los negros (7,1 vs 5,1,6%), la de los con IR duplica a la de los sensibles a insulina (50% vs 25%) y es 3 veces más frecuente en hombres (9,1 vs 3,7%). Durante la última década el SM aumentó tanto en población general (de 6,4% a 10%) como en obesos (28,7% a 32,1%)3,6. Por otra parte, Caprio y cols20, encontraron una prevalencia de SM en 38,7% de adolescentes moderadamente obesos (BMI entre 2 y 2,5 DS) y en 49,7% de los obesos avanzados (BMI sobre 2,5 DS). En Chile, el estudio de Burrows y cols21, encontró en 489 niños y adolescentes de 6 a 16 años, que consultaron en un Policlínico de Obesidad, una prevalencia de SM de 4% en niños con sobrepeso y 30% en los obesos. Por otra parte, Bustos y cols22, recientemente publicaron un estudio con una muestra de la comunidad de 25.100 niños y adolescentes de 10 a 18 años, encontrando una prevalencia de obesidad de 9,2% y en una muestra representativa de 461 obesos 37,5% de SM, siendo este más frecuente en hombres que en mujeres (OR 1,58) y destacando que 95,9% de los obesos tenía al menos 1 criterio de SM de acuerdo a los criterios propuesto por Cook.

Los pacientes con HSRC-C tienen una serie de factores de riesgo para desarrollar SM: el tratamiento con dosis suprafisiológicas de corticoides produce aumento de la neoglucogénesis, disminuyendo así la tolerancia a la glucosa23; por otra parte, se ha comunicado que adultas jóvenes con HSRC-C, presentan significativamente mayor masa grasa total y troncal24. Algunos autores han señalado que las pacientes con HSRC-C, además del déficit de glucocorticoides y mineralocorticoides, presentan insuficiencia medular suprarrenal con disminución de la secreción de catecolaminas, lo que disminuye la lipólisis y aumenta la secreción de insulina25,26, contribuyendo al aumento de masa grasa, hiperinsulinismo e RI. Otros estudios han reportado en mujeres adultas con HSRC-C menor sensibilidad a la insulina27.

En niños con HSRC-C hay pocos estudios que evalúen la presencia de estos factores, así como la implicancia en el desarrollo del SM.

En 2002, Charmandari y cols6, estudiaron niños de 2 a 12 años con HSRC-C encontrando que tenían niveles basales de insulina y leptina más elevados que los controles, así como un mayor índice HOMA-IR. En nuestro estudio ninguna paciente tenía glicemia elevada, aunque las HSRC-C mostraban mayor glicemia de ayuno y tendencia a mayor HOMAIR promedio que las controles, con 60% de HOMA-IR > 2,5; es posible que con un número mayor de pacientes esta diferencia se haga significativa.

La obesidad, especialmente la obesidad centrípeta, ha sido señalada como uno de los factores con mayor asociación a SM. Asenjo encontró una prevalencia de SM en 42% de adolescentes con z IMC entre 2 y 2,5 y en 70% en los con z IMC sobre 2,5. En nuestro estudio 2 paciente tenía z IMC sobre 2 DS, ambos con C/C sobre p 90 y sólo 1 tenía SM según criterios de Cook, Ferranti e IDF, y el otro sólo según Ferranti; ninguna de las controles tenía z IMC sobre 2 DS. Al comparar el perímetro de cintura las pacientes con HSRC-C no presentaron mayor perímetro que las controles, sin embargo, al considerar los criterios de SM, las pacientes cumplían 2,4 veces (según Cook e IDF) y 1,3 veces (según Ferranti) más dicho criterio que las controles. En ambas poblaciones estudiadas la prevalencia de malnutrición por exceso es elevada (46,7% en casos y 38,5 en controles), comparada con otros estudios chilenos22,30.

En el estudio de Roche y cols28, se realizó monitoreo continuo de PA de 24 h en niños y adolescentes con HSRC-C por déficit de 21-hidroxilasa, donde se encontró una prevalencia de 58% HTA sistólica y 24% HTA diastólica. El grado de obesidad, las altas dosis de glucocorticoides y/o mineralocorticoides, así como la RI, son factores que predisponen a HTA. En el grupo de nuestras pacientes estudiadas encontramos una prevalencia de HTA de 28%, no existiendo diferencia con el grupo control.

Un hecho a destacar es el alto porcentaje de dislipidemia encontrado tanto en las controles como en casos, con niveles significativamente más altos de triglicéridos y más bajos de HDL en el grupo control (147 vs 79,7 mg/dL y 45,8 vs 56,9, respectivamente). Burrows encontró hipertrigliceridemia en 39,1% y HDL bajo en 28,6% de niños obesos, utilizando los criterios de Ferranti; en nuestro grupo de casos y controles tenía hipertigliceridemia el 13,3 y 84,6%, respectivamente y HDL bajo 13,3 el 42,3%. No tenemos una explicación clara de este hallazgo en el grupo control, que siendo un grupo tomado de la comunidad debía acercarse a los valores considerados normales para este grupo etario; es probable que la mayor prevalencia de obesidad encontrada en los grupos estudiados respecto de otros estudios chilenos en puberes22-30, esté determinando este fenómeno.

En resumen, en nuestro estudio encontramos que las pacientes púberes con HSRC-C no presentan más SM que un grupo control pareado por edad, Tanner y con IMC comparable, utilizando los criterios de Cook, Ferranti e IDF. En las pacientes con HSRC-C observamos glicemias de ayuno más altas y tendencia a mayor HOMA IR. Se requerirán estudios con un número mayor de pacientes y seguimiento a largo plazo, para aclarar si estos hallazgos corresponden a las primeras manifestaciones de SM en niñas con HSRC-C. La detección precoz y el manejo adecuado de los distintos factores de riesgo cardiovascular detectado en estas pacientes, permitirá diseñar y realizar las intervenciones necesarias para evitar su progresión y la aparición de complicaciones a largo plazo.

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