1Profesora asociada adjunta, ginecóloga. Departamento de Endocrinología. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.
Correspondencia a:
Paulina Villaseca D.
Lira 85,2º Piso, Santiago. Teléfono 3543095
E-mail: pvillaseca@med.puc.cl
Recibido: 11 de Marzo de 2010
Aceptado: 16 de Marzo de 2010
Tabla 1. Aplicaciones terapéuticas de los anovulatorios
Anovulatorios orales combinados
La más habitual es la combinación de etinil-estradiol con una progestina, que las hay de diversas generaciones.
El estradiol (E2) oral es ineficaz debido a su rápida catabolización en la mucosa intestinal y en el hígado, lo que explica su baja potencia de acción farmacológica, con una vida media de 60 a 90 minutos. A fines de los años 30, se descubrió que la etilación en el carbono 17 del E2, lograba una molécula estrogénica de alta potencia farmacológica con vida media de 20 a 26 horas, el etinil-estradiol (EE).
El EE tiene una gran capacidad frenadora de gonadotrofinas, principalmente de la FSH (como ocurre con el mecanismo de retroalimentación fisiológico de los estrógenos), inhibiendo así la foliculogénesis, y permitiendo la estabilidad del endometrio, dada su capacidad de inducir proliferación de este tejido. El EE también tiene un importante impacto metabólico a nivel hepático: sólo 5 ug/d de EE son capaces de inducir síntesis de proteínas hepáticas, entre ellas globulinas transportadores de esteroides, lipoproteínas (aumento de HDL, disminución de LDL y aumento de triglicéridos), y modificar la síntesis de diversas proteínas de la coagulación, y otros.
La dosificación del EE se clasifica en macrodosis (≥ 50 ug/d), y microdosis (35, 30, 20 y 15 ug/d). La dosis del EE se relaciona al efecto trombótico arterial de los anticonceptivos (accidente vascular e infarto al miocardio), efecto que sustentó la necesidad de evaluar preparados con menores dosis de EE que las macrodosis iniciales1.
Lo mismo ocurría con la progesterona, que también, administrada en forma oral, exibía una muy rápida catabolización. Recién en la década de los 50 se logró la síntesis de una progestina de alta potencia farmacológica, la noretisterona o noretindrona, que es un derivado progestativo de la testosterona. La demetilación del carbono 19 de la testosterona (19-nor-derivados de testosterona), además de permitir su administración por vía oral, otorgaba potencia progestativa a la molécula y disminuía su potencial androgénico. Es así que las primeras progestinas sintéticas (primera generación) con potencia inhibitoria de LH fueron derivados de la testosterona que conservan un potencial androgénico1.
Las progestinas nor-derivadas se ordenan como de:
Primera generación:
Noretindrona o noretisterona.
Noretinodrel, diacetato de etinodiol, linestrenol, cuya actividad biológica se explica por una rápida conversión a noretindrona.
Norgestrel, forma racémica levo y dextrógira, en que sólo la forma levógira es la activa; el levonorgestrel, es el isómero activo del norgestrel.
Segunda generación:
Corresponden a nor-derivado también con efecto androgénico.
Norgestimato.
Desogestrel y su metabolito activo etonogestrel (este último es la progestina componente del anillo vaginal anticonceptivo).
Gestodeno.
Existía el pensamiento que la androgenicidad de las progestinas era responsable del riesgo cardiovascular visto en relación a la anticoncepción hormonal; con las nuevas progestinas se logró un mejor manejo de la androgenicidad de los preparados anovulatorios, sin observar disminución del riesgo cardiovascular.
En la década de los 90 se desarrolló la drospirenona, progestina análoga a la espironolactona, lo que le confiere actividad antimineralocorticoidea y antiandrogénica2. Se desarrolló también el dienogest, que tiene la particularidad de combinar propiedades tanto de la familia de los nor-derivados de testosterona como de derivados de la progesterona, con actividad antiandrogénica3.
De las progestinas derivadas de la progesterona (acetato de medroxiprogesterona, didrogesterona), sólo el acetato de ciproterona tiene la potencia necesaria para producir la frenación anovulatoria, siendo 1.000 veces más activo que la progesterona oral en cuanto a esta capacidad frenadora de LH.
Las progestinas, a diferencia de los estrógenos, cuya acción biológica es exclusivamente estrogénica, pueden mostrar actividad no sólo progestativa, sino también, androgénica o antiandrogénica, mineralocorticoidea o antimineralocorticoidea, glucocorticoidea, estrogénica o antiestrogénica, o también neutra. Estas propiedades inducen diferentes respuestas biológicas en las usuarias.
Las progestinas con acción estrogénica son: noretindrona, noretinodrel, y diacetato de etinodiol; su efecto estrogénico es discreto debido a que la unión con el receptor de estrógenos es débil.
El acetato de ciproterona tiene una alta potencia antiandrogénica, que lo hace muy eficaz en el tratamiento de cuadros de hiperandrogenismo.
De las progestinas nor-derivadas de primera generación, el levonorgestrel es la más potente y con mayor actividad androgénica. A mayor actividad androgénica de una progestina, mayor eficacia en el control de sangrado, pero también mayor antagonismo al estímulo de la síntesis hepática de globulinas transportadoras y de lipoproteínas inducida por estrógenos. También, a mayor actividad androgénica es más notorio el impacto negativo sobre el perfil lipídico (HDL y LDL), y también mayor el cambio negativo sobre la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a insulina.
Así como las progestinas se han clasificado en "generaciones", también las combinaciones anticonceptivas orales (ACO) se han definido en los siguientes términos1:
Clásicamente, las combinaciones anticonceptivas contienen 21 grageas en dosificación monofásica con 7 días de privación hormonal, lo que logra una eficaz inhibición de la ovulación y permite la descamación del endometrio con un sangrado mensual escaso. La disminución a 4 días del período libre de fármaco se asocia a mayor supresión ovárica aún en combinaciones con EE en dosis muy bajas (20 ó 15 ug)4. Esta forma de aporte de la combinación hormonal, así como el hecho de agregar sólo estrógeno en dosis baja durante los 5 de los 7 días de descanso de los anticonceptivos clásicos, permite evitar síntomas de privación hormonal en aquéllas pacientes que los presentan, tales como jaqueca, trastorno del ánimo o de la energía vital (experiencia no publicada).
Aplicación clínica de las diferentes formulaciones
El mecanismo por el cual se logra el manejo de la hipermenorrea y dismenorrea es por el predominio del efecto progestativo que induce atrofia del endometrio; el etinilestradiol en tanto, da estabilidad al endometrio evitando su descamación intercurrente. En el ciclo menstrual primeramente ocurre, en la fase folicular, la proliferación endometrial inducida por estrógenos, y luego, en la fase lútea, la progesterona induce maduración del endometrio con "decidualización" para hacerlo receptivo a un eventual embarazo. La administración combinada de estrógeno y progestina con potencia anovulatoria, produce un endometrio "decidualizado" con glándulas atróficas.
En los anovulatorios siempre predomina el efecto de la progestina sobre el estrogénico, no sólo en el endometrio, sino también en el moco cervical, la función tubaria y la mucosa cervical y vaginal1. Esto último puede producir sequedad vaginal y otra sintomatología atrófica, que a veces requiere usar lubricantes vaginales o estrógenos locales (experiencia personal no publicada).
Este efecto tendiente a la atrofia endometrial explica la eficacia del tratamiento anovulatorio en casos de endometriosis. Para estas indicaciones (endometriosis, hipermenorrea, dismenorrea) puede ser útil prolongar la administración de los preparados anovulatorios con ciclos de 12 semanas ininterrumpidas de medicación y luego 7 días libres de hormona. También es eficaz el uso de progestágenos puros, que son anticonceptivos que contienen exclusivamente progestágenos. Se prescriben en forma continua, actúan frenando el pico del alza de LH, y producen cambios atróficos en el endometrio, manteniendo un moco cervical progestativo impermeable al paso de los espermatozoides. Las fórmulas con levonorgestrel 30 ug/d y linestrenol 0,5 mg/d producen anovulación en sólo el 40% de las usuarias, y generan goteo en 30 a 40% de ellas debido a atrofia endometrial. También existe un preparado exclusivo con desogestrel, el cual tiene una significativa potencia anovulatoria.
En lo que concierne al síndrome premenstrual, diversos preparados anovulatorios señalan eficacia en el tratamiento de esta patología, pero sus datos adolecen de carencia de grupo control u otras fallas metodológicas. La supresión del ciclo es una herramienta útil especialmente en aquellas pacientes que tienen síntomas físicos, aunque también puede ser útil en aquellos de la esfera síquica.
Los anovulatorios también han demostrado utilidad en el tratamiento del hiperandrogenismo, la que es mayor cuanto más acción antiandrogénica tenga la progestina y más elevada sea la dosis del estrógeno. Los reparos metabólicos respecto de estas formulaciones en estas pacientes demandan especial atención de la trigliceridemia que es aumentada por los ACO, de la resistencia a la insulina que pudiere empeorarse en pacientes aisladas5, y cautela en su indicación en pacientes con mayor riesgo de tromboflebitis profunda como en obesas.
Los ACO de macrodosis (50 ug/d de EE) aumentan significativamente el riesgo de trombosis arterial y venosa. El riesgo arterial es mayor en mujeres mayores de 35 años y fumadoras, pero también en no fumadoras con factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión arterial, diabetes)6,7.
El riesgo relativo de trombosis venosa se redujo desde 6,0 con las macrodosis a 2,0 con las microdosis y con una mejor selección de pacientes para su indicación, evitando el uso en mujeres de alto riesgo8. Por otro lado, se ha observado que este riesgo es mayor en las combinaciones anovulatorias que contienen progestinas más modernas: desogestrel, gestodeno, drospirenona (ACO de tercera o cuarta generación), en comparación con las con progestinas de primera generación (ACO de segunda generación: microdosis de EE + levonorgestrel, noretindrona, norgestimato). Esta observación puede deberse a sesgo de selección de las usuarias, si bien puede relacionarse también a diferencias en la inducción de la síntesis de SHBG por las distintas formulaciones. La SHBG se asocia a inducción de resistencia a la proteína C activada, pudiendo constituir por esto un marcador de riesgo trombótico. Las combinaciones anovulatorias con acetato de ciproterona, drospirenona, gestodeno-desogestrel, y levonorgestrel tendrían riesgo trombótico venoso en orden decreciente, y han confirmado en ese orden mayor incremento de SHBG, y mayor resistencia a la proteína C activada9,10.
Contraindicaciones para la terapia con anticonceptivos
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Referencias