Introducción

En 1912 Louis Camille Maillard describió la reacción química que ocurre entre proteínas y azúcares reductores, y que forma un grupo heterogéneo de productos de color marrón y que se conoce como reacción de Maillard1. La reacción de Maillard ocurre cuando azúcares reductores reaccionan de una manera no-enzimática principalmente con grupos amino pertenecientes a proteínas, con lípidos y ácidos nucleicos. A los productos de esta reacción se les conoce como Productos Finales de Glicación Avanzada (Advanced glycation end products, AGEs). Ella ocurre tanto en el interior del organismo (es decir, de forma endógena) como también sucede en la preparación de alimentos que contienen azúcares, lípidos y proteínas y son procesados (cocción, fritura, deshidratación, etc.), además el humo del tabaco también da lugar a AGEs producidos de forma exógena2,3. La formación de AGEs in vivo e in vitro, es dependiente de la tasa de recambio de los blancos químicamente modificados, tiempo, y concentración de azúcar4. En la industria de los alimentos esta reacción es conocida como “pardeamiento” y está relacionada directamente al tiempo de cocción de estos, influyendo en su color y sabor5. Posterior a la preparación de los alimentos y la formación de AGEs exógenos, estos son absorbidos en el tubo digestivo y forman parte del pool de AGEs totales del organismo. Los AGEs alteran la estructura y función de moléculas e incrementan el estrés oxidativo en los sistemas biológicos2.

En general el término AGEs hace referencia a productos terminales no-reactivos tal como CML (3,4-Ne-carboximetil-lisina), aunque también incluye a intermediarios o precursores de AGEs como 3DG (3-deoxiglucosona), o MG (metil-glioxal) y sus derivados. Entre los azúcares presentes naturalmente, la glucosa presenta la tasa de glicación más lenta, mientras que azúcares intracelulares como fructosa, treosa, glucosa-6-fosfato y gliceraldehído- 3-fosfato, forman AGEs de forma mucho más rápida6-8.

Es necesario hacer notar, que la glicación corresponde a una glicosilación no-enzimática. Este proceso contribuye a la modificación post-traduccional de proteínas9. Intracelularmente el impacto de la glicación es contrarrestado por un alto recambio y corta vida-media de muchas proteínas celulares. Sin embargo, extracelularmente, proteínas de larga vida-media acumulan productos de glicación de forma significativa con el tiempo10,11. Este proceso de glicación no-enzimática de proteínas causa cambios cuantitativos y cualitativos en los componentes de matriz extracelular12-16 lo cual puede afectar la adhesión celular, crecimiento, y producción de ésta17-19.

Formación de AGEs

En la Figura 1 podemos ver un esquema general y resumido en el que se muestran los que llevan a la generación de AGEs. La formación de AGEs ocurre a través de una serie de reacciones químicas; en la primera de ellas, el grupo carbonilo de una cetona o aldehído de un azúcar reductor, se une a un aminoácido libre (principalmente lisina y arginina) de una proteína, lípido o DNA, de una manera no-enzimática para formar una base de Schiff. Los aductos tempranos de glicación (Early glycation adducts, EGAs) corresponden a estos productos iniciales (bases de Schiff y productos de Amadori, o fructosaminas). Los mecanismos de reacción que llevan desde EGAs hasta AGEs, no han sido completamente dilucidados, aunque han sido ampliamente estudiados10. El inicio de estas transformaciones depende de la concentración de glucosa y tiene lugar dentro de unas pocas horas. Si la concentración de glucosa disminuye, la reacción es aún reversible. Sin embargo, si la reacción sigue su curso, la base de Schiff sufre un reordenamiento químico y forma los llamados productos de Amadori o fructosamina, esto ocurre en un período de días5,20,21. Los productos de Amadori son más estables que las bases de Schiff, pero aún en este punto la reacción es parcialmente reversible. Un ejemplo de producto de Amadori es la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la cual se forma por un residuo de valina N-terminal de una cadena de b hemoglobina que reacciona con glucosa y que es usualmente usada como un marcador del control glicémico. Si estas reacciones se continúan desarrollando y la hiperglicemia persiste, se llegará a una acumulación de productos de Amadori, los cuales sufrirán complejos reordenamientos químicos (oxidaciones, reducciones e hidrataciones) y formarán proteínas entrecruzadas20,22.

Posteriormente, se forman los dicarbonilos oxidantes glioxal y 3-deoxiglucosona, que son producto de la desglicosilación de parte del producto de Amadori, y que son potentes agentes alicantes y oxidantes, capaces de catalizar nuevas reacciones de unión de glucosa a proteínas. En esta fase ocurren varias reacciones de glico-oxidación proteica, todas ellas tendientes a formar productos de glicación que, como están unidos a una sola proteína, no forman puente entre dos de ellas (pirralina y N-carboxi­ metil-lisina)22,23. Este proceso se desarrolla a lo largo de semanas, e incluso meses, y es irreversible. Sin embargo, a pesar de la lentitud de la formación de estas estructuras, su formación puede ser catalizada por la presencia de estrés oxidativo, la auto-oxidación de la glucosa, la peroxidación lipídica, la presencia de iones metálicos y otros catalizadores, los cuales pueden aumentar sustancialmente la formación post-Amadori de AGEs10,24-27.

La fase final en la formación de AGEs comienza con la unión de la pirralina y de la N-carboximetil-lisina con una segunda proteína, formando estructuras conocidas como puentes DOLD y GOLD, los cuales alteran irreversiblemente las estructuras terciarias y cuaternarias de las proteínas22,23,28,29. Estas estructuras no tienen propiedades fluorescentes, pero hay otros AGEs que sí fluorescen, como las estructuras de “puente glucoespano” y “puente pentosidina”. Todos estos AGEs son muy estables a fuerzas mecánicas y degradación proteolítica, debido a las estructuras entrecruzadas que se forman durante la glicación30 y se acumulan dentro y fuera de las células e interfieren con la función de las proteínas27,28.

La glicación de proteínas se acompaña de un incremento en la actividad de los radicales libres28,31-33. No sólo es relevante la aparición de estas moléculas, sino que su interacción con sus propios receptores, los cuales son conocidos como RAGE.

Los AGEs pueden ser medidos y detectados por el uso de anticuerpos a través de inmunoensayos comerciales, inmunohistoquímica o medición de fluorescencia. Ya mencionamos que la HbA1c es un ejemplo de producto de Amadori que puede ser medido y servir también como indicador del control glicémico. Por su parte, la medición del contenido de AGEs por fluorescencia en biopsias de piel es un indicador más preciso que HbA1c para predecir la incidencia y progresión de complicaciones diabéticas a 10 años34. La American Diabetes Association describe la determinación de HbA1c como uno de los criterios diagnósticos para examinar la presencia de diabetes o pre-diabetes, y establece un valor normal menor a 5,7%35.

Receptores de AGEs

Los receptores específicos de AGEs son capaces de modular la captación y remoción de AGEs desde las células, a través de la endocitosis y degradación de moléculas modificadas de AGEs.

Los RAGE son miembros de la superfamilia de las moléculas de superficie celular de tipo inmunoglobulina, los cuales son capaces de reconocer un amplio rango de estructuras químicas y son expresados en una gran variedad de tipos celulares37,38. Se componen de una región extracelular que contiene un dominio inmunoglobulina tipo-V y dos dominios tipo-C38. Hay tres grandes grupos de RAGE, los cuales son variantes de splicing: RAGE de tamaño normal y completo, RAGE truncado en N-terminal y RAGE truncado en C-terminal, también conocido como es RAGE (endogenous secretory RAGE), la cual posee todos los dominios extracelulares, pero carece de los de transmembrana e intracitoplasmáticos39,4. Las formas solubles de RAGE finalmente neutralizan las acciones de AGEs sobre RAGE de superficie celular.

Los RAGE son inducidos por señales pro-inflamatorias, y su actividad biológica es dependiente de su unión a una variedad de ligandos41,42. Los RAGE actúan como un receptor de diversos ligandos liberados por células inflamadas, estresadas y dañadas. La expresión aumentada de RAGE de superficie celular y la acumulación de sus ligandos, ha sido observada en un amplio rango de desórdenes caracterizados por inflamación crónica, tales como la enfermedad intestinal crónica, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, y las complicaciones vasculares de la diabetes43. Las respuestas desencadenadas por la interacción ligando-receptor son muy amplias, e incluyen principalmente activación de las siguientes vías de señalización post-receptor de estas familias de factores de transcripción: NF-kB, “factor nuclear -kB”44, CREB, “cAMP response element-binding”45, EGR-1, “Early growth response protein 1”46 y AP-1, “Activator protein-1”47. Además, RAGEs activan un rango muy amplio de cascadas de transducción de señales: la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP-quinasas), miembros de la familia de señalización JAK-STAT, CDC42, RAC1 y otros miembros de la familia Ras, SRC1, miembros de la familia de señalización SMAD, y fosfatidil-inositol3-quinasa47-52.

Otros receptores de AGE, son AGE-R1 (también conocida como p60), AGE-R2 (también llamada p90) y AGE-R3 (también conocida como Galectina-3, Mac-2 o Proteína de unión-35)53-55. Estos receptores pueden ser regulados por factores tales como la glucosa, AGEs, especies reactivas del oxígeno, entre otros56.

AGEs en los alimentos

Los AGEs están presentes en una amplia variedad de alimentos, preferentemente en aquellos procesados. Hay un gran número de estudios que muestran la asociación entre la dieta y AGEs, referidos principalmente al procesamiento de los nutrientes y el efecto que este tiene en la formación de AGEs. Se ha analizado y medido qué factores producen un aumento en la formación de AGEs57. El calor aplicado en la cocción está directamente asociado al aumento en AGEs y otros compuestos dañinos para la salud, como por ejemplo aminas heterocíclicas y acrilamida. Un aspecto interesante, es que en ausencia de proteínas o calor, los niveles de AGEs no correlacionan con contenidos altos de azúcar, ni tampoco que la ausencia de azúcar predice bajos niveles de AGEs (como en preparaciones que contienen aditivos de caramelo preformados similares a AGEs). En la Figura 2, podemos apreciar algunos alimentos de consumo habitual, y sus concentraciones de CML.

En general, y basándose en la ecuación:

Elevación en suero de AGEs (mg/dL) x volumen de plasma (dL) = Cantidad de AGEs en sangre (mg) que han sido absorbidos oralmente resultó ser aproximadamente el 10% de cantidad estimada a estar presente en el alimento ingerido. De los cuales, sólo un tercio fue excretado en la orina de personas con función renal normal57.

La evidencia de que la concentración de AGEs se ve incrementada en el suero y la orina de individuos normales, después de ingerir una dieta rica en AGEs, confirma que las estructuras conservadas en los AGEs sobreviven al proceso digestivo y que son transportados como moléculas de bajo peso molecular por el torrente sanguíneo, en conjunto con péptidos cortos y aminoácidos presentes en la digestión, en una manera directamente proporcional a la cantidad ingerida57. Estos productos son consumidos de forma sostenida y acumulativa en la dieta, por años. Cabe hacer notar que las dietas de los niños son procesadas de la misma forma. Por otra parte, hay que mencionar, que la calidad nutricional de los alimentos se ve afectada durante el procesamiento, principalmente porque el calor induce la pérdida de aminoácidos esenciales durante reacciones de entrecruzamiento entre ellos, o durante reacciones de tipo Maillard con carbohidratos reductores.

Excreción de AGEs

El principal mecanismo de degradación de tejidos y células modificados por AGE es a través de receptores específicos de AGE en macrófagos59. Después de la degradación, pequeños péptidos solubles de AGE son liberados y depurados por los riñones. Un deterioro en la función renal se traduce en una acumulación de AGE que puede llevar a una perturbación endotelial y, por lo tanto, a una enfermedad vascular4. En este contexto, el “clearance” urinario de AGEs correlaciona directamente con el “clearance” de creatinina (Ccr)59,60.

En individuos diabéticos, o con enfermedad renal, sin embargo, la excreción renal de AGEs se ve afectada, por lo que presentan niveles elevados de AGEs en suero y excreción urinaria de AGEs reducida59,60. Esta situación implica que los AGEs se acumulan plasmáticamente y por lo tanto, está el riesgo cierto de que reaccionen y se produzcan nuevos entrecruzamientos con proteínas plasmáticas60,61.

Sólo un tercio de los AGEs detectados en el suero son detectados en la orina después de 48 h62,63, el resto probablemente se une covalentemente en tejidos y células57.

Patologías asociadas a AGEs

El proceso de glicación de proteínas se ha asociado con mecanismos de desarrollo de diversas enfermedades y complicaciones, como retinopatía, neuropatía y nefropatía asociadas a diabetes mellitus64, enfermedad macrovascular65, enfermedad de Alzheimer66, cataratas11 y envejecimiento10.

Las complicaciones de la diabetes están directamente relacionadas al rol que juega la hiperglicemia en ésta, el cual puede ser pesquisado por las relaciones entre control glicémico y estas complicaciones. Los daños producidos por la hiperglicemia involucran complejas interacciones entre la genética del individuo, tabaquismo, índice de masa corporal, dislipidemia, alteraciones en factores de coagulación67. Los mecanismos intracelulares implicados en estas complicaciones incluyen: incremento del flujo de la vía de los polioles, activación de proteína quinasa C, incremento en la vía de las hexosaminas, y aumento de la formación de AGEs. El daño producido por estos mecanismos está relacionado al estrés oxidativo68. Muchos de los efectos de la hiperglicemia en la diabetes están mediados por los AGEs23,69-72 que llevan a la formación de intermediarios reactivos e inestables que rápidamente forman entrecruzamientos covalentes intra e intermoleculares57,73 o productos de glicoxidación74.

Estudios histopatológicos y por análisis de autofluorescencia en piel, han mostrado que, aparte de la diabetes, los AGEs se acumulan en una amplia variedad de tipos de tejidos y asociados principalmente a condiciones de inflamación crónica, incluyendo ateromas coronarios, corteza renal, membrana basal mesangial y glomerular, capa dermal, placas amiloides en enfermedad de Alzheimer, en cartílago de artritis reumatoide, músculo cardíaco, pulmón e hígado, en lupus eritematoso, osteoartritis75,76.

Por otra parte, experimentos realizados en animales demuestran que las concentraciones de AGE aumentan en aquellos que se hicieron diabéticos, y que tal incremento es sistémico en los siguientes órganos y tejidos: riñones, piel y tejido vascular77. En estudios realizados en pacientes diabéticos se ha visto que la concentración de CML aumenta en aquellos que presentan complicaciones asociadas tales como nefropatía78,79, retinopatía80 y aterosclerosis81,82. Otros estudios muestran otras alteraciones, por ejemplo, un estudio in vitro mostró que la exposición crónica de mioglobina a metil-glioxal ocasiona alteraciones en la estructura de la proteína, modificando características tales como la movilidad electroforética, contenido a-helicoidal, etc.83.

Por otra parte, la autooxidación de la glucosa va unida a la generación de especies reactivas del oxígeno tales como radicales superóxido84. Las especies reactivas del oxígeno, a su vez, aumentan la glicación68,85,86 y ambos mecanismos interfieren con una amplia variedad de procesos fisiológicos promotores de la aterogénesis87.

Aquellas proteínas de larga vida-media son más propensas a ser modificadas por la exposición a glucosa, o a derivados de ella. Entre estas proteínas, se ha estudiado que el colágeno, experimenta las siguientes modificaciones al envejecer: menor solubilidad, elasticidad y sensibilidad a digestión por proteasas, y aumento de la estabilidad térmica64. Sin embargo, todos estos cambios se ven acelerados en la diabetes88 en donde es posible identificar, por ejemplo en el colágeno, cantidades elevadas de un producto de glicación inicial (fructosil-lisina)89. Algunos ejemplos de estas proteínas son, además del colágeno, la elastina, proteínas de matriz extracelular, mielina, cartílago, cristalino, queratina y otros90,91.

Es así, como es posible aproximarnos a la edad de una proteína, mediante su grado de modificación de AGEs. La formación de AGEs puede ser una de las vías por las que nuestro cuerpo identifica aquellos blancos que están preparados para un recambio, para diferenciarlos de aquellos que han sido sintetizados más recientemente, incluso si la estructura o función son similares24.

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