Introducción

La Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad auto inmune que se caracteriza por hiperglicemia e insulinopenia como consecuencia de la destrucción progresiva de la células beta pancreáticas1.

La patogénesis de la DM1 es un continuo que se inicia con la presencia de auto anticuerpos y progresa hacia la destrucción de células β, disglicemia y finalmente, el debut con los síntomas asociados a la hiperglucemia y cetoacidosis2.

En menores de 18 años de edad la DM1 es la más frecuente y > 500,000 niños a nivel mundial viven actualmente con esta condición3.

Su incidencia está aumentando en todo el mundo y se estima que casi 90,000 nuevos casos son diagnosticados cada año3. La tasa de incidencia varía marcadamente entre los países3, siendo más alta en los países escandinavos, y las mas bajas en regiones de China4,5. Esta variación podría estar relacionado con la susceptibilidad genética otorgada por los antígenos de histocompatibilidad (HLA) así como a factores ambientales y de estilo de vida4,5.

En Chile también se observa un aumento muy importante en la incidencia de DM1 en menores de 20 años con un incremento del 10,1/100.000 menores de 20 años, en el año 2006 a 16,5/ 100.000 menores de 20 años, en el año 20146.

Evolución en el manejo de la DM1.

La diabetes se transformó desde una sentencia de muerte a una condición tratable con el descubrimiento de insulina en 1921. Con la implementación de esta terapia se empezaron a conocer las complicaciones asociadas con hiperglucemia crónica como alteraciones microvasculares (retinopatía, neuropatía y nefropatía), y macrovasculares (angina, infarto, accidente cerebrovasculares). A pesar de los múltiples adelantos logrados en el manejo de la DM1, desde los beneficios demostrados por el tratamiento intensificado en el Ensayo de Control y Complicación de la Diabetes (DCCT), que claramente estableció su utilidad de retrasar o prevenir las complicaciones microvasculares
tempranas de la enfermedad7 Los nuevos avances como insulinas análogas de acción mas corta, más prolongadas y los dispositivos de infusión continua de insulina subcutánea (CSII) han evolucionado desde dispositivos rudimentarios para infundir insulina a computadoras sofisticadas capaces de una serie de cálculos automáticos, siendo la última versión de ellas, denominada “páncreas artificial”8,9 no han logrado una mejoría muy significativa en el control metabólico y este sigue siendo difícil de alcanzar, especialmente para adolescentes y jóvenes, como lo muestra los datos obtenidos del estudio Diabetes Exchange (T1DX) Clinic Network10, cuyo objetivo fue describir la situación del control metabólico de los DM1 en el mundo real de Norteamérica. Participaron 25.833 pacientes de todas las edades de 76 centros de Norteamérica, en los datos analizados 2/3 de los cuales completaron el protocolo de control hasta el año 2014, reportaba que los menores de 18 años, correspondían a 14.593 pacientes (57%). La media de HbA1c en todos los participantes fue del 8,4%; pero menos de un tercio de los participantes cumple los objetivos glicémicos recomendados por la Asociación Americana de Diabetes11,12, siendo el promedio más alto de HbA1c observada en la cohorte de adolescentes (9.0%).

Un 5%, de estos pacientes había presentado al menos 1 episodio de hipoglicemia severa en los últimos 3 meses, aun aquellos con buen control metabólico (HbA1c <7%), y 4% presentó al menos un episodio de cetoacidosis diabética (DKA), complicación que fue 10 veces más frecuente en el grupo mal controlado (HbA1c > 9%)13.

Por lo tanto, las complicaciones agudas del tratamiento de la diabetes, la hipoglucemia grave y la cetoacidosis diabética, siguen siendo un peligro permanente para las personas que viven con la enfermedad.

Si bien lo descrito por si solo justifica intentar optimizar el tratamiento de la DM1 con medicamentos adicionales a la insulina, existen al menos otras 2 razones para considerar los tratamientos coadyuvantes como una buena alternativa en adolescentes y jóvenes con esta patología.

a) Memoria Metabólica: El seguimiento efectuado hasta la actualidad de los participantes de DCCT, permitió demostrar menor mortalidad general y cardiovascular tardía en los pacientes pertenecientes al grupo tratado inicialmente en forma intensivo por un periodo de 7 años, al final de este periodo los pacientes tratados en forma convencional cambiaron a tratamiento intensivo y desde entonces se manejan todos de la misma forma. Esto demuestra que el control metabólico de los primeros años de la DM1 incide posteriormente en la mortalidad por todas las causas.

b) DM1 como enfermedad bi-hormonal: presentando simultáneamente deficiencia de Insulina y aumento paradójico del glucagón.

¿Porqué es tan difícil para la mayoría de pacientes con DM1 alcanzar los objetivos de control metabólico recomendados?

1. Administración no fisiológica de insulina: la insulina endógena producida en las célula beta del páncreas se libera a la circulación portal, la insulina exógena en cambio es administrada por vía subcutánea, sin lograr concentración adecuada en la circulación portal. Además su liberación no es regulada por la glucosa plasmática con el consiguiente riesgo de hipoglicemias.

La hiperinsulinemia periférica (no portal) lleva a un aumento de peso con el riesgo asociado de desarrollar síndrome metabólico14.

2. Control estricto de glicemia no controla la hiperglucagonemia: Como se ha señalado, las alteraciones hormonales en la DM1 no se limitan a la deficiencia de insulina; existiendo también secreción desregulada de glucagón en el período postprandial se ha documentado no solo en adultos sino también en jóvenes debutantes15.
En DM1 se pierde la supresión de la secreción de glucagón mediada por la insulina lo que resulta en niveles elevados de glucagón. La hiperglicemia eleva paradójicamente la secreción de glucagón, el cual aumenta la producción hepática de glucosa y agrava la hiperglicemia ya que agrega glucosa endógena a la ingerida, especialmente en el periodo postprandial. Esto otorga la necesidad de explorar la utilización de medicamentos capaces de suprimir esta aberrante secreción de glucagón: de hecho los antagonistas del receptor de glucagón están en proceso de investigación como terapia adicional para DM116. En un modelo murino de DM1, el tratamiento exclusivo (sin insulina) con un antagonista del receptor de glucagón, normalizó la glucosa plasmática y niveles de HbA1c en rangos no diabéticos en un tiempo observado de 30 días17. Existen ya estudios clínicos Fase 2 en humanos que demuestran disminuir glicemia en pacientes con DM2 tratados con antagonistas del receptor de glucagón18,19; pero ningún medicamento de esta clase ha llegado aún al mercado para el tratamiento de DM2; en parte porque que se ha descrito elevación de transaminasas hepáticas19,20 aumento de grasa hepática, de peso corporal presión, arterial sistólica, niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad e hiperplasia de las células-alfa.

El rol de las terapias adyuvantes en el manejo de niños y adolescentes con DM1

Siendo el objetivo del tratamiento de la DM1, no solo la mejoría de la HbA1c, terapias complementarias también pueden resultar beneficiosas para disminuir la dosis diaria total de insulina (DDT); la variabilidad glicémica, peso corporal y mejorar HbA1c sin mayor riesgo de hipoglucemia y disminuir también las ecursiones glucémicas postprandiales, que son un gran reto en el tratamiento de la DM121.

La investigación de las terapias complementarias se justifica pues extiende el manejo de la DM1, mas allá de la administración de insulina.

Si bien se han desarrollado y aprobado varios agentes farmacológicos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, existe mucho menos investigación validada para su uso en DM1 y mas aún en niños y adolescentes.

Tipos de fármacos

No consideraremos en esta revisión los fármacos que tienen poca cabida en este grupo etario como: Sulfonilureas, por producir hipoglicemias y reducir el número de células beta; a-glucosidasa (acarbosa), debido a que hay acuerdo en que las molestias gastrointestinales, superan sus beneficios, las tiazolidinedionas, que han reportado serios riesgos hepáticos y los análogos de Amilina que retrasan vaciamiento gástrico y disminuyen la secreción de glucagón, pero debe administrarse subcutáneo 3 veces al día.

Los fármacos que podrían ser considerados en adolescentes y sus características principales se mencionan en la tabla 1, Estos están orientados a mejorar control metabólico, reducir síndrome metabólico, obesidad y riesgo vascular.

Tabla 1. Fármacos posibles adyuvantes para el manejo de Diabetes tipo 1.

Biguanidas

La Metformina es un fármaco oral, aprobada por FDA en mayores de 10 años, ha sido utilizado como un pilar para el tratamiento de la diabetes tipo 2 con y sin obesidad. Es un medicamento de bajo costo con amplia disponibilidad,utilizado largamente desde el año 1950. Su principal mecanismo de acción es aumentar la utilización periférica de la glucosa (músculo) y disminuir la producción hepática de glucosa; no produce hipoglicemia22.

Se ha considerado que este fármaco también puede ser eficaz como terapia adyuvante en pacientes con DM1, aunque los datos han sido mixtos.

Un metaanálisis publicado por Vellas sobre el uso de la metformina como complemento de la terapia con insulina en la diabetes tipo 122, no encontró diferencias significativas en disminución de HbA1c en el grupo de metfromina versus placebo22. Metformina sin embargo se asoció con disminución significativa del requerimiento diario de insulina, en promedio de 6.6 unidades por día, y una tendencia a la disminución de peso en promedio 1,7 kg (p= 0,03). Pero, solo uno de los estudios incluidos en el metanálisis tuvo una duración de 1 año22.

Otro estudio clinico randomizado utilizando Metformina o placebo en DM1 adolescentes con sobrepeso y obesidad28 que reclutó 140 niños, con una duración de 26 semanas, tampoco observó una reducción significativa de HbA1c a las 13 semanas23, pero si demostró reducción en la DDT de insulina a favor del grupo de metformina así como una disminución mayor al 10% del IMC en 24% de los tratados vs solo 7% del grupo placebo (p= 0.01).

Podemos concluir que si bien la adición de metformina no mejora el control metabólico en niños y adolescentes, si logra disminuir la dosis de Insulina y el IMC en forma significativa que no es un resultado menor en jóvenes con DM1, especialmente aquellos que presentan sobrepeso y síndrome metabólico.

Inhibidores Co-transportadores de sodio-glucosa (iSGLT)

Actúan en los enterocitos del intestino delgado para absorber glucosa, sin embargo, también se expresan en el músculo esquelético, los riñones y el corazón24. SGLT-2 ejerce sus efectos principalmente sobre el túbulo proximal renal y es responsable de la reabsorción del 90% de la glucosa filtrada en el riñón24. Los bloqueadores de SGLT, se descubrieron desde el siglo XIX por químicos franceses (Figura 1) quienes describieron que la florizina, una sustancia extraída de la corteza del manzano, originaba glucosuria25.

El interés en el compuesto se inició en los años 50, al demostrarse que bloqueaba el transporte de glucosa en varios tejidos, incluido el riñón.

Inicialmente se utilizó la florizina con fines terapéuticos; sin embargo, su uso no fue posible por efectos adversos y baja biodisponibilidad. La investigación se orientó entonces a derivados de la florizina25, obteniéndose compuestos con potente selectividad, mayor estabilidad, biodisponibilidad y con adecuada tolerancia dando origen a este nuevo grupo de fármacos inhibidores selectivos de SGLT2 (iSLGT2).

Estos compuestos inhiben al cotransportador SGLT2 ubicado en el túbulo contorneado proximal del riñón; su acción es independiente de la secreción o acción de la insulina y de la etapa de evolución de la diabetes26.

La inhibición “resetea” el sistema reduciendo el umbral de saturación para la glucosuria de manera que esta se inicie con niveles de glicemia menores a 60-80 mg/dl, lo cual aumenta la excreción urinaria de glucosa en 60-80 gr/día27. Como resultado se reduce la hiperglicemia y adicionalmente se produce pérdida de peso debido a la pérdida extra de calorías (4 kcal/gr de glucosa excretada), pudiendo perderse > 240cal/día27.

Actualmente hay tres fármacos SGLT2 aprobados por la FDA y la EMA: canaglifozina (CANA) (2013), dapagliflozina (DAPA) (2014) y empagliflozina (EMPA) (2014).

Existen otros, que se encuentran en distintas etapas de desarrollo (ertugliflozin, remogliflozin y sotagliflozina28,29.

Los estudios publicados hasta la fecha30,31 que comparan el efecto de esta terapia en el control metabólico en los pacientes con DM1 vs placebo todos realizados en adultos muestran resultados promisorios , en cuanto a disminuir los niveles de HbA1c, reducir IMC, Hipertensión arterial y Dislipidemia así como la reducción de la DDT de insulina.

También se ha publicado efectos beneficiosos en la actividad inflamatoria del tejido graso visceral30,31.

Como efectos adversos se ha descrito aumento de la incidencia de infecciones del tracto urinario producida por hongos. Una complicación mas temible es la cetoacidosis diabética (CAD) normoglicémica que se ha descrito en algunos pacientes, provocada por la reducción en las dosis, por mejoría de la glicemia insulino-independiente.

Esto es aún más preocupante, ya que los pacientes no son alertados de la cetosis, por la hiperglicemia como es habitual en Diabéticos, ya que glucosuria aumentada compensa la hiperglicemia esperada. Por lo tanto, CAD se presenta con elevaciones leves de glicemia o euglucémica.

Los mecanismos propuestos para este efecto adverso son la deshidratación, insulinopenia, y como también menor excreción de cuerpo cetónicos en el riñón.

Aunque los trabajos muestran escasas diferencias en la incidencia de CAD entre iSGLT2 y placebo en estudios fase 3, con pacientes cuidadosamente seleccionados y motivados32,33, un número creciente de reportes de pacientes con CAD y sus respectivas advertencias de seguridad asociado con el uso de iSGLT2 se encuentran en la literatura.

Actualmente no existe una recomendacion respecto a la frecuencia de la monitorización de cetonemia en pacientes que usan iSGLT2.

Investigaciones recientes han descrito que la utilización de un inhibidor doble (de la absorción intestinal y renal) de SGLT1 y 2 (sotagliflozina), puede mejorar aún más el control glicémico y disminuir dosis de insulina, obteniendo mayor reducción en peso corporal34; pero mantiene el riesgo de CAD, aunque los pocos casos ocurrieron en un contexto de hiperglicemia franca y como consecuencia de problemas relacionados con la bomba de infusión de insulina34.

Con las debidas precauciones los iSGLT que corrigen un nuevo defecto fisiopatológico independiente de la Insulinopenia; podría ser de utilidad en algunos casos de niños y adolescentes bien entrenados y que pertenezcan a familias responsables.

Incretinomimeticos

Agonistas del receptor de péptido 1 similar a la insulina (GLP-1)

Son secretado por las células L intestinales en respuesta a la ingestión de alimentos35,36. El GLP-1 incrementa la secreción de insulina con la ingesta de glucosa, suprime la liberación de glucagón y retrasa el vaciamiento gástrico, produciendo saciedad35-37. (Figura 2). El GLP-1 endógeno tiene una vidamedia relativamente corta, se han desarrollado agonistas de este receptor con un perfil de acción más prolongado.

Hasta el momento la evaluación de los GLP-1 se limitan a exenatida o liraglutida. Los pocos estudios disponibles todos en adultos parecen confirmar que su uso como terapia coadyuvante está asociado con discreta reducción de DDT insulina y disminución del peso corporal, sin embargo los efectos sobre el control glucémico han sido más contradictorios. Algunos estudios demuestran una disminución de 0.4-0.9% en HbA1c38,39 mientras que otros no demuestran beneficio en comparación con la monoterapia con insulina40-42.

Una revision sistemática reciente39 que evaluó los efectos de agonistas de aGLP-1 en el tratamiento de DM1, incluyó 7 estudios clínicos randomizados con población adulta, demostró mayor reducción en los niveles de HbA1c el grupo con GLP- 1 e insulina, vs el grupo control (diferencia de media -0.21; p=0.03), reducción de peso(-3.53 Kgs), p=0.05]; pero no influyó significativamente en la DDT de insulina ajustada al peso [-0.11 (-0.23, 0) p = 0,05].

Esta terapia ha sido explorada como beneficiosa para prolongar la vida de las células β e inducir su propagación. Asimismo se ha obtenido su aprobación en personas con obesidad y sin DM1.

Existen variadas formulaciones para tratamiento de DM2; sin embargo, todavía no existe una indicación formal para aquellos con DM1, aunque existen varios estudios en curso. Los agentes actualmente en el mercado incluyen exenatida (dos veces al día), liraglutida (diaria y semanal), que corresponden a albiglutida, dulaglutida y exenatida de liberación prolongada).

Este medicamento se inyecta por via subcutánea, lo que lo hace difícil de aceptar por niños y adolescentes diabéticos; pero tiene la gran ventaja de producir perdida de peso y como su efecto es dependiente de glucosa no aumenta significativamente el riesgo de hipoglicemia. Podría tener cabida en casos muy bien individualizados de adolescentes con DM1 y Obesidad importante.

Los GLP-1 oral, como la semaglutida, mas aceptable para pacientes se encuentran actualmente en desarrollo43-44.

Dado su efecto a nivel central para promover la saciedad, no es sorprendente que sus efectos secundarios comunes incluyen síntomas gastrointestinales como náuseas, diarreas y vómitos.

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4)

La dipeptidil peptidasa 4: es una glicoproteína que se encuentra ampliamente expresada en la superficie celular de varios tejidos, en forma soluble y activa en la circulación45,46. Esta aminopeptidasa, a través de degradación catalítica, inactiva a las incretinas intestinales GLP-1 y GIP (polipéptido insulinotropo dependiente de glucosa) reduciendo su concentración y limitando sus acciones fisiológicas, por lo tanto su inhibición produce un aumento de las incretinas intestinales (Figura 3).

La identificación de la DPP4 como la enzima responsable de la vida media corta de las incretinas llevó a plantear que la inhibición de su acción, podría tener un rol en la terapia de la DM2, al aumentar los niveles de GLP1 y prolongar su acción insulinotrópica47. Estudios preclínicos y clínicos demostraron que la inhibición de la enzima mejoraba el control glicémico en pacientes diabéticos47, llevando al desarrollo de la familia de fármacos iDPP-4. Estos compuestos aumentan los niveles y potencian la acción de las incretinas endógenas, lo que lleva a aumento de la secreción de insulina y a disminución de la secreción de glucagón de forma dependiente de los niveles plasmáticos de glucosa45,47 lo cual corrige otro defecto fisiopatológico de la DM1 independiente de la Insulinopenia.

En modelos animales se ha observado que, al igual que con los análogos de GLP-1, contribuyen a preservar la masa y la función de las células B de los islotes pancreáticos48. Existen en la actualidad aprobados varios iGLP-1 y otros están en diferentes fases de desarrollo49. Los iDPP-4 que están globalmente disponibles (sitagliptina en uso clínico desde el 2006, vildagliptina 2007, saxagliptina, 2010, linagliptina 2011 y alogliptina 2013, todos aprobados por la FDA y/o por la agencia europea EMA49. Existen otros (en uso solo en Corea y Japón49. Estos compuestos se diferencian en sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, sin embargo, son similares en su eficacia hipoglicemiante, y todos se administran por vía oral48,49.

Los iDPP-4 no se han estudiado en niños, los estudio derivan de población adulta, los eventos adversos son escasos46-49, lo que los hace atractivo para jóvenes. Debido a pocos casos de pancreatitis, insuficiencia renal y reacciones alérgicas graves, estos agentes deben usarse con precaución o evitar en ciertas
poblaciones46. La disminución de HbA1c lograda con el uso de inhibidores de DPP-4 en adultos es de aproximadamente 0.75%50. Posiblemente tengan utilidad en niños y adolescentes DM1 al inicio de su enfermedad cuando aún preservan cierta masa de células beta.

Conclusiones

Los pacientes con DM1 se benefician de la terapia insulínica intensiva para disminuir las complicaciones micro y macrovasculares así como su mortalidad, especialmente si esta se aplica durante los primeros años de su enfermedad.
Sin embargo, el aumento de peso y la hipoglucemia son frecuentes lo que puede contribuir a un bajo cumplimiento de metas de HbA1c en la población de DM1.

El tratamiento de los pacientes con DM1 está cambiando con la aprobación comercial de nuevos fármacos, los mismos que buscan no tan solo un mejor control de la glicemia, también proteger la salud cardiovascular, y disminuir riesgo de Obesidad. Por ello se está prestando mucha atención a la asociación de algunos medicamentos que están aprobados para pacientes con DM2 para ser utilizados también en aquellos con DM1.

El uso de estos nuevos medicamentos brindaría la oportunidad de imitar más de cerca la fisiología pancreática normal y contrarrestar otros mecanismos fisiopatológicos diferentes a Insulinopenia; contribuyendo a lograr un mejor control metabólico y expectativa de vida.

Una variedad de medicamentos están disponibles para terapia de combinación; sin embargo, se debe considerar que la evidencia clínica es muy limitada para cada uno de estos medicamentos en la población pediátrica. Entre los agentes adicionales que por su perfil de seguridad se podrían intentar con precaución en niños y especialmente en adolescentes con DM1 incluyen los incretino-mimeticos: inhibidores de DPP-4 y agonistas de GLP-1; los glucosúricos: Inhibidor de SGLT2 y duales y la más antigua y conocida Metformina, aunque esta última no ha demostrado claramente mejorar el control metabólico de adolescentes con DM1, sin embargo logra disminución del peso y de la dosis de Insulina, por lo que puede ser de utilidad en algunos casos. Los eventos adversos, las dosis, la administración y el tipo de monitoreo deben tenerse en cuenta al tomar la decisión de agregarlos como terapia adyuvante.

En resumen

• Pacientes con DM1 se benefician de terapia intensiva para prevenir complicaciones micro y macrovasculares y disminuir mortalidad.
• Aumento de peso e hipoglicemia son consecuencia frecuente del tratamiento intensificado y atentan contra buen control metabólico.
• Inhibición del glucagón ha demostrado ser muy efectivo en reducir hiperglicemias postprandiales.
• En pequeña escala agonistas de GLP1, e inhibidores de SGLT2 han demostrado cierta mejoría en control glicémico, disminución variabilidad glicémica, utilizando menores dosis de Insulina y pérdida de peso sin riesgo de hipoglicemia.
• SGLT1/2 (duales) permite menores excursiones postprandiales x inhibición absorción de glucosa en el intestino.
• Metformina logra disminución de dosis de insulina y de peso, pero sus efectos sobre el control metabólico no están demostrados.
• Inhibidores de DPP4; GLP1 y SGLT2 no están aprobados en DM1, ni en menores de edad. Metformina se encuentra aprobado desde los 10 años por la FDA
• Todos ellos podrían constituir alternativas promisorias para un grupo seleccionado de jóvenes con DM1.

 

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