*Correspondencia:
Josefina Sofía San Martín Covacevich
jssanmartin@uc.cl
Conflictos de intereses. Lo autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
Financiamiento. Los autores declaran no tener ninguna fuente de financiamiento.
Recibido: 1402-2022
Aceptado: 09-03-2022
Resumen: Introducción y objetivo: El hipotiroidismo es una condición frecuente en mujeres en Chile. Existe evidencia contundente de una fuerte asociación entre esta patología e infertilidad femenina. El objetivo de esta revisión es resumir los principales mecanismos fisiopatológicos descritos en la literatura que explicarían la infertilidad femenina en mujeres hipotiroideas. Métodos: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica por medio PubMed con los términos: hipotiroidismo, infertilidad y fisiopatología. De todos los artículos se seleccionaron únicamente los correspondientes a población femenina. Incluimos tanto hipotiroidismo clínico como subclínico, y mujeres eutiroideas con anti-TPO (+). Resultados: Clasificamos la literatura disponible en tres grupos de mecanismo fisiopatológicos. En primer lugar, la deficiencia de hormonas tiroideas T3 y T4 producirían alteraciones en la foliculogénesis, ovulación, implantación y placentación. En segundo lugar, la hiperprolactinemia secundaria al hipotiroidismo llevaría a un hipogonadismo hipogonadotrópico e insuficiencia en la fase lútea. En tercer lugar, los anticuerpos anti-TPO, independientemente de los niveles de hormonas tiroideas, podrían tener una reacción cruzada con proteínas presentes en el útero, afectando el proceso de implantación. Conclusiones: El hipotiroidismo produce infertilidad femenina por variados mecanismos fisiopatológicos. Dada la variabilidad de estos, existe un mayor espectro de aproximaciones terapéuticas para tratar mujeres hipotiroideas con problemas de fertilidad.
Palabras clave:Fisiopatología; Hipotiroidismo; Infertilidad femenina.
Abstract: Introduction and objective: Hypothyroidism is a frequent condition in Chile
in women in Chile. There is strong evidence of an association between this pathology
and feminine infertility. The objective of this review is to summarize the main physiopathological
mechanisms described in the literature that explain infertility in women with
hypothyroidism. Methods: We performed a bibliographic search on PubMed with the
terms: hypothyroidism, infertility, physiopathology. Among all the articles we selected
only the ones regarding to feminine population. We included both clinical and subclinical
hypothyroidism, and euthyroid women with Anti-TPO (+). Results: We classified the
available literature into three groups of physiological mechanisms. In the first place,
decreased thyroid hormones T3 and T4 may lead to alterations on folliculogenesis,
ovulation, implantation and placentation. Secondly, hyperprolactinemia secondary to
hypothyroidism would produce hypogonadotropic hypogonadism and luteal phase
insufficiency. Thirdly, anti-TPO antibodies, independently on thyroid hormones levels,
may have a cross reactivity towards proteins in the womb, negatively affecting the
process of implantation. Conclusions: Hypothyroidism produces infertility through varied
physiopathological mechanisms. Due to their variability, there is a wider scope for
therapeutical approaches to treat women with hypothyroidism and fertility problems.
Keywords: Feminine infertility; Hypothyroidism; Physiopathology
Introducción
El hipotiroidismo corresponde al síndrome clínico derivado del déficit de las hormonas tiroideas T3 y T4, que produce un enlentecimiento generalizado del metabolismo1. Según datos de la Encuesta Nacional de Salud 2016-2017, un 18,6% de la población chilena tiene sospecha de hipotiroidismo, siendo más frecuente en mujeres2. El 18,9% de las mujeres chilenas tiene hipotiroidismo subclínico y un 2,6%, hipotiroidismo clínico2. La OMS define infertilidad como “enfermedad del sistema reproductivo, definido por el fracaso en lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de actividad sexual sin protección de manera regular”3. En Chile, se estima que la infertilidad afecta aproximadamente un 15% de la población en edad fértil4.
Por su parte, el hipotiroidismo se ha asociado a función ovárica alterada, irregularidades menstruales, subfertilidad y mayores tasas de pérdidas prematuras4. El objetivo de este resumen basado en la literatura es identificar los mecanismos fisiopatológicos que explican la infertilidad femenina en mujeres hipotiroideas.
Métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica por medio de la base de datos PubMed, utilizando el sistema de búsqueda MESH con los siguientes términos: “((“Hypothyroidism”[Mesh]) AND “Infertility”[Mesh]) AND “physiopathology” [Subheading]. Seleccionamos artículos que hablaran exclusivamente de infertilidad femenina, e incluimos mujeres con hipotiroidismo clínico, hipotiroidismo subclínico o que fueran eutiroideas con presencia de anticuerpos anti-TPO (+).
Resultados
A partir de toda la literatura disponible, clasificamos los mecanismos fisiopatológicos que explicaría la relación entre hipotiroidismo e infertilidad femenina en tres grandes grupos: 1) deficiencia de hormonas tiroideas T3 y T4; 2) hiperprolactinemia secundaria al hipotiroidismo; 3) presencia de anticuerpos anti-TPO.
Discusión
1. Deficiencia hormonas tiroideas T3 y T4
1.1 Foliculogénesis y ovulación
Se ha demostrado la presencia de receptores de hormonas
tiroideas, transportadores para éstas y deyodinasas en los
ovarios, sugiriendo una función reguladora de estas hormonas
a nivel reproductor5. T3 cumple un rol fundamental durante la
foliculogénesis, actuando como un amplificador biológico de
la acción de FSH sobre las células de la granulosa durante
la fase folicular5. La FSH se encarga del crecimiento y
preservación de estas células, y en conjunto con T3, activan
la vía PI3K/Akt, anti-apoptótica y pro-proliferativa, y por otro
lado, aumentan la expresión de CYP51, enzima encargada de
la esteroidogénesis necesaria para la foliculogénesis6. Esto
indica que bajos niveles de hormonas tiroideas, como ocurre
en el caso de hipotiroidismo clínico, pueden alterar el proceso madurativo de los folículos ováricos, dificultando la ovulación
y produciéndose oligomenorrea la que se explica tanto por
la disfunción de la foliculogénesis como por la alteración
del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. En la foliculogénesis las
células de la granulosa secretan estrógenos que ejercen un
feedback positivo sobre el hipotálamo e hipófisis justo antes
de la ovulación, incrementando la liberación de FSH y LH
desde la adenohipófisis, y siendo la LH primordial para la
liberación del ovocito desde el folículo7. Al no producirse este
peak de LH por falta de feedback positivo ocurre anovulación
y consecuente oligomenorrea en la mujer hipotiroidea, con
menores chances de quedar embarazada.
En la fase post-ovulatoria, se ha visto en modelos experimentales con ratas que la presencia de hipotiroidismo aumenta los niveles de estrógeno post-ovulación llevando a irregularidades cíclicas5. En condiciones normales, T3 regula de forma inhibitoria los niveles de mRNA de CYP19 en las células de la granulosa, limitando la conversión de andrógenos en estrógeno según corresponda8. Bajos niveles de T3 aumentan la expresión de CYP19 y se producen altos niveles de estrógenos, incluso en la fase lútea, lo cual favorece la sobrevida del cuerpo lúteo8. Este efecto sólo es perjudicial si no hay fecundación, ya que, en caso de haberla, el cuerpo lúteo mantiene el embarazo hasta que la placenta madure9. Sin embargo, al no haber fecundación, el cuerpo lúteo seguirá secretando progesterona y aumentará el feedback negativo sobre el hipotálamo y la hipófisis prolongando la fase lútea por más tiempo, extendiendo la duración del ciclo menstrual de la mujer y distanciando las ovulaciones7.
1.2 Implantación
La implantación es el contacto directo entre el embrión y una
interfase materna receptiva, adecuadamente revestida e inhibida
inmunológicamente para no rechazar al embrión. En ambos
procesos son claves niveles adecuados de progesterona5. El
endometrio expresa deyodinasas y receptores de hormonas
tiroideas5. Un estudio in vitro mostró que T4 combinada con
insulina y gonadotropinas eleva la producción de progesterona
en las células de granulosa humana5 por lo que bajos niveles
de T4 producirían menores concentraciones de progesterona,
afectando negativamente la implantación.
1.3 Placentación
La placentación es la migración de vellosidades trofoblásticas
a las arterias espiraladas maternas5. La placenta expresa los
tres tipos de deyodinasas10 y también receptores tiroideos,
por lo que respondería a T311,12. Las moléculas de adhesión
celular, metaloproteinasas (MMP-2 y MMP-3), inhibidores
tisulares de metaloproteinasas, fibronectina e integrina a5b1
son fundamentales en la placentación5. T3 aumenta la expresión
de MMP-2, MMP-3, fibronectina fetal e integrina alfa5beta1
en las vellosidades trofoblásticas placentarias, por lo que
regularía la invasión de las vellosidades trofoblásticas5. Se
ha demostrado que T3 estimula la expresión y liberación de
lactógeno placentario en trofoblastos humanos en cultivo5 el
que aumenta el suministro de glucosa al feto. Por su parte, T4 aumenta el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en
los trofoblastos y la altura del epitelio trofoblástico4. En síntesis,
T3 y T4 aumentan los factores pro-placentacionales por lo que
su deficiencia podría significar una mayor tasa de pérdidas
asintomáticas (fecundación sin implantación) y/o abortos.
2. Hiperprolactinemia secundaria a hipotiroidismo
El 25% de los pacientes con hipotiroidismo presenta hiperprolactinemia1 la que altera la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) lo que se asocia a alteraciones de la fase lútea, anovulación y amenorrea13 ya sea por 1) aumento de la secreción hipotalámica de TRH, que estimula la secreción de PRL 2) clearance disminuido de PRL 3) menor sensibilidad de los lactotropos a la dopamina 4) mayor producción de PRL al faltar inhibición de las mismas hormonas tiroideas14.
2.1 Hipogonadismo hipogonadotropo
La hiperprolactinemia induce hipogonadismo
hipogonadotrópico al inhibir la secreción de kisspentina lo
que, a su vez, inhibiría la pulsatilidad de GnRH determinando
que la adenohipófisis libere menos FSH y LH, alterando así la
secreción ovárica de estrógenos y progesterona1.
2.2 Insuficiencia de la fase lútea
La insuficiencia lútea es la maduración inadecuada del
endometrio glandular y/o estromal por bajos niveles de
progesterona15 siendo una de las causas de falla de implantación
y pérdidas prematuras16. La pulsatilidad de GnRH es esencial
para la función ovárica normal y la apropiada función del
cuerpo lúteo. Cerca de la mitad de las deficiencias lúteas se
deben a pulsatilidad alterada de GnRH16.
3. Presencia de anticuerpos anti-tpo
La causa más prevalente de disfunción tiroidea en mujeres en edad reproductiva es la autoinmunidad. La mayoría de las mujeres con anticuerpos anti-TPO es eutiroidea, a pesar de lo cual, pueden presentar problemas de fertilidad. Algunos estudios han asociado a los anti TPO a subfertilidad independientemente de los niveles de hormonas tiroideas5.
Los anti-TPO pueden encontrarse en el fluido folicular y traspasar la placenta. Sin embargo, la expresión de RNAm de TPO es ausente o baja en el endometrio, útero y placenta. Por esto, un efecto directo de anti-TPO sobre estos tejidos es poco probable4. Dado que la TPO no se expone al sistema inmune por su ubicación apical en el tirocito y comparte similitudes estructurales con otras proteínas en contacto con el sistema inmune, como la mieloperoxidasa (MPO) los anti-TPO podrían realmente dirigirse contra MPO5. Además, en algunas pacientes se ha encontrado reacción sérica cruzada entre MPO y TPO17. Por otra parte, el útero expresa genes con dominio MPO como PTGS2 que codifica para la enzima prostaglandina endoperoxidasa sintasa que cataliza la síntesis de prostaglandina18. Niveles endometriales bajos de prostaglandinas conducirían a una menor receptividad endometrial al retrasar la ventana de implantación19. Los anti- TPO atacarían a PTGS2 por la similitud estructural entre TPO y PTGS2, con mayor probabilidad de falla de implantación por bajos niveles de prostaglandinas4. En síntesis, se puede especular que los anti-TPO están realmente dirigidos contra otras moléculas estructuralmente similares a la TPO como MPO o PTGS que sí se expresan en el útero, aunque no hay evidencia contundente que confirme esta hipótesis.
Aspectos controversiales
En primer lugar, la mayoría de estos hallazgos se basan en estudios in vitro, en cultivos celulares o en ratones, lo que impide extrapolarlos con certeza a humanos. En segundo lugar, hacen falta estudios de intervención clínica que permitan determinar si la suplementación de hormona tiroidea mejora la fertilidad en mujeres con hipotiroidismo En tercer lugar, está en duda el real beneficio de tratar con Levotiroxina a mujeres eutiroideas TPO (+). En este sentido, administrar hormonas tiroideas a estas mujeres puede inducir un hipertiroidismo farmacológico por sobretratamiento que también es perjudicial. Sumado a lo anterior, se debe considerar que tampoco se tiene certeza que los “valores normales” de hormonas tiroideas en embarazadas sean realmente “normales”.
Conclusiones
En síntesis, los mecanismos fisiopatológicos que explicarían la infertilidad en mujeres hipotiroideas con déficit de hormonas tiroideas (T3 y T4) involucrarían alteraciones en la foliculogénesis, ovulación, implantación y placentación y son los siguientes: 1) Foliculogénesis y ovulación: en la fase preovulatoria, bajos niveles de T3 producen menor amplificación biológica de FSH por lo que disminuye tanto la proliferación folicular como la síntesis de estrógenos, por lo que no se produce el feedback positivo necesario que genera el peak de LH gatillante de la ovulación. En la fase post-ovulatoria, los bajos niveles de T3 desinhiben a CYP19 por lo que aumenta la concentración de estrógenos, prolongándose la fase lútea, lo que genera ciclos menstruales irregulares. Por su parte, la hiperprolactinemia produciría hipogonadismo hipogonadotropo al alterar la pulsatilidad de GnRH, alterando el funcionamiento ovárico. Los bajos niveles de progesterona generaría un endometrio poco desarrollado, ocurriendo insuficiencia lútea 2) Implantación: bajos niveles de T4 producirían bajos niveles de progesterona lo que afectaría negativamente la implantación al haber menor revestimiento endometrial y menor inhibición de la respuesta inmune materna 3) Placentación: bajos niveles de T3 disminuirían la expresión de moléculas de invasión en las vellosidades trofoblásticas con un menor éxito de placentación. También disminuirían los niveles de lactógeno placentario con menor aporte de glucosa al feto lo que se asociaría a mayor tasa de pérdidas prematuras. Es importante recalcar que estos hallazgos surgen de estudios con modelos animales o in vitro por lo que su extrapolación a seres humanos es directa, por esto, hacen falta estudios clínicos en humanos.
Los anticuerpos anti-TPO podrían estar dirigidos realmente contra MPO y SGTP2 lo que explicaría la infertilidad en mujeres eutiroides TPO (+). Sin embargo, esto no está demostrado. Se hace necesario contar con estudios de intervención terapéutica para analizar la eficacia de administrar hormonas tiroideas a mujeres eutiroideas TPO (+) pues podrían sufrir hipertiroidismo farmacológico. También es necesario estudiar cuáles son los niveles de hormonas tiroideas normales en embarazadas para saber cuándo y cómo tratar a mujeres embarazadas con hipotiroidismo. Todo lo anterior permitirá al clínico entregar un tratamiento adecuado a esta condición que afecta a muchas mujeres que desean concebir hijos y cuya dificultad produce stress emocional tanto a ella como a su pareja al no poder formar una familia con hijos.
Agradecimientos. Este artículo de revisión fue elaborado con el apoyo de la Dra. Flavia Nilo, Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Referencias