Diabetes mellitus tipo1 (DM1)

una destrucción de las células beta (β) pancreáticas por acción del sistema inmune, fenómeno acompañado por el desarrollo de auto-anticuerpos1. La DM1 puede ser diagnosticada a cualquier edad, sin embargo, la mayor frecuencia ocurre en el grupo de edad sobre los 7 años o cerca de la pubertad2. En esta patología las células β pancreáticas son atacadas por células inmunitarias infiltradas en los islotes que reconocen auto-antígenos de células beta. Las células T auto-reactivas activadas se encuentran tanto en circulación como en lesiones del islote, sin embargo, aún no se conoce con exactitud el mecanismo por el cual estas células evaden el control de selección clonal, desequilibran la tolerancia central, y periférica, y la regulación inmune2,3. La presentación incorrecta de auto-antígenos por las células presentadoras de antígenos producto de una baja afinidad de antígenos nativos puede condicionar que las células T escapen de la supresión tímica. Además, la disminución en la tolerancia central, opera sobre la célula β pancreática generando neoantígenos y eludiendo la tolerancia central4. También debe agregarse a este escenario la inflamación local circundante a los islotes de Lahngerhans, que puede alterar el proteoma y el transcriptoma de células β pancreáticas alterando el repertorio de auto-antígenos5.

Epidemiología de DM1

Durante las últimas décadas se ha observado un aumento mundial en la incidencia de la DM1 y una gran variación geográfica6. Por ejemplo, la DM1 es bastante frecuente en Finlandia (>60/100.000) y Sardinia (40/100.000)7. Lo que contrasta con lo observado en China, India y Venezuela donde la patología es poco común (0,1/100.000 aproximadamente). En Finlandia, Alemania y Noruega se ha observado un aumento anual en la incidencia de 2,4%, 2,6% y 3,3%, respectivamente8. Por otro lado, se ha observado que la incidencia de la DM1 varía de acuerdo a los cambios estacionales y el mes de nacimiento, diagnosticándose más casos en otoño e invierno8. Aún se desconocen los mecanismos subyacentes a estas diferencias en la incidencia geográfica y el aumento en las tasas de incidencia de la DM1, pero se han atribuido a influencias ambientales, entre las cuales se puede destacar la dieta, vitamina D, infecciones virales, factores perinatales, entre otros. En Chile, todos los estudios han ido mostrando paulatinamente un incremento sostenido en la incidencia, desde el año 1986 con incrementos que van desde un 2,86/100.000 hab al año en 1986 a un 6,5/100.000 hab. En 2010 y 16,5/100.000 hab al año en 20199,10,11,12.

Genética y DM1

La DM1 es un desorden poligénico. Hasta la fecha se han identificado alrededor de 40 loci de susceptibilidad13. La región HLA en el cromosoma 6 contribuye a casi la mitad de la susceptibilidad genética que aumenta el riesgo de DM114. Se han descrito una serie de haplotipos de riesgo fuertemente asociados a DM1 tales como los haplotipos DRB1*0401- DQB1*0302 y DRB1*0301-DQB1*0201 que confieren mayor susceptibilidad, y DRB1*1501 y DQA1*0102-DQB1*0602 que confieren resistencia a la patología15. Otros genes no HLA también se han asociado a una mayor susceptibilidad como el gen PTPN22, que codifica una proteína tirosin-fosfatasa linfoide (LYP) y el gen CTLA4, que codifica para la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, todos descritos también en otras enfermedades de origen autoinmune como la artritis reumatoide, enfermedad celiaca y lupus eritematoso16. La mayoría de los loci asociados al riesgo de DM1 están involucrados en la respuesta inmune, de esta forma una mayor susceptibilidad genética se encuentra involucrada en una respuesta inmune alterada y una disminución de la tolerancia periférica.

Ambiente y DM1

El componente ambiental como gatillador de la DM1 ha sido ampliamente estudiado tanto desde el punto de vista ecológico, como con estudios de intervención en modelos animales. Ciertos tipos de infecciones virales han sido clásicamente relacionados a nuevos diagnósticos de DM1, entre ellos se encuentra el virus Coxsakie B4, citomegalovirus (CMV), parvovirus, entre otros17,18,19,20. En Chile también se ha estudiado este tipo de asociaciones con CMV, sin encontrar evidencia de asociación relevante21. Otros factores ambientales asociados a DM1 han sido algunos elementos de la dieta como la exposición temprana a la proteína de leche de vaca (ASB), lo que ha generado cierto grado de controversia22,23. En Chile, se ha analizado este tipo de asociaciones con lactancia materna efectiva y exposición precoz a leche de vaca con resultados que apoyan este tipo de asociación con una mayor incidencia de la enfermedad24,25. Finalmente, en los últimos años se ha visto un creciente interés por la microbiota intestinal y por el estatus de vitamina D como elementos reguladores de la respuesta inmune en pacientes con DM1, impactando en la incidencia de esta condición26,27.

Epigenética y DM1

La tasa de concordancia entre mellizos monocigóticos varía ampliamente en la DM1, entre 13-67.7%28. La susceptibilidad genética no logra explicar por sí sola el aumento en la incidencia de la DM1, por ejemplo, el genotipo heterocigoto HLA DR3/ DR4 tiene un alto riesgo de desarrollar DM1, sin embargo, la mayoría de los portadores de este genotipo no desarrolla la enfermedad29. Estos hechos abren una puerta al control epigenético de la enfermedad. Esta última nos muestra como los factores o estímulos medio ambientales pueden alterar la expresión génica produciendo diferentes fenotipos a través de mecanismos que no alteran la secuencia de ADN, pero que pueden ser heredados30. Los diferentes mecanismos epigenéticos incluyen la metilación del ADN, los microRNAs y la modificación de histonas.

Metilación del DNA: La metilación del ADN es un fenómeno epigenético que modifica la expresión génica sin alterar la secuencia de ADN, los cuales son heredables permitiendo la adaptación al medio ambiente. Es un fenómeno fisiológico importante en la regulación de la expresión de los genes en mamíferos, principalmente durante la embriogénesis, y es de vital importancia para mantener el silenciamiento genético con el fin de regular la expresión de los genes, y asegurar un desarrollo normal del ser humano31. Estudios en diabetes han mostrado en monocitos CD14+ de mellizos monocigoticos discordantes para DM1, 132 islas CpG asociadas significativamente con la condición de diabetes32. Además, se observó que la diferencias en el patrón de metilación asociado a DM1 se encontró en sujetos positivos para autoanticuerpos de islotes muchos años antes del diagnóstico clínico, lo cual indicaría que estas alteraciones surgen de forma temprana en el transcurso de la enfermedad. Otro estudio mostró que los pacientes con DM1 presentaban hipometilación de 3 islas CpG del promotor de gen de insulina en comparación a los controles33, alteración que podría ser predictiva de DM1. Por otra parte, un estudio prospectivo reveló que el patrón de metilación de 16 sitios CpG se correlacionó con el tiempo de inicio de nefropatías34. En Chile, los datos han mostrado un perfil global de metilación distinto entre pacientes con DM1 y sujetos sanos35 y un cambio de expresión en la metilación del promotor del gen de TNFα en DM1 comparado al de controles36.

Micro-ARNs: Los microARNs (miARNs) son moléculas de ARN no-codificante de una hebra, compuestos por 20-24 nucleótidos. Estos regulan la expresión génica a través de diferentes mecanismos tanto a nivel traduccional como posttraduccional. Los miARNs son importantes reguladores de la expresión de los ARNs mensajeros (ARNm) y tienen múltiples blancos, jugando un papel fundamental en la regulación de muchos procesos biológicos37. La expresión anormal de los miARNs se ha descrito en cáncer, desordenes metabólicos, diabetes, entre otros38,39. En Chile, se ha demostrado que varios miARNs se expresan diferencialmente en condiciones variables de glucosa y de autoinmunidad40,41.

Modificación de histonas: Las histonas son proteínas críticas en el empaquetamiento del ADN. La modificación de histonas produce cambios conformacionales en la estructura de la cromatina que alteran la accesibilidad de factores de transcripción al ADN. Los residuos en los tallos N-terminales de lisina, arginina y serina de las histonas del nucleosoma son modificadas post-traduccionalmente por acetilación, metilación, ubiquitinización o fosforilación42. Estas modificaciones alteran la interacción entre histonas, ADN y proteínas nucleares alterando la expresión génica. La modificación de histonas mejor caracterizada es la acetilación de lisina, esta modificación evita la unión del grupo amino con el ADN, lo cual permite la descompactación de la cromatina y que los factores de transcripción accedan al ADN, mientras que la desacetilación en el extremo terminal de la lisina genera sileciamiento génico43. La acetilación es regulada por enzimas llamadas histona acetil transferasas (HAT) que agregan un grupo acetilo a los tallos de histonas. Por otra parte, existen las enzimas histona deaciltransferasas (HDACs), las cuales se encargan de remover el grupo acetilo. En humanos existen 18 HDACs y para que este proceso se lleve a cabo es necesaria la interacción con MBDs (proteína con unión a metil CpG), para la desacetilación de histonas44. Otra modificación de histonas, es la metilación en tallos de residuos de arginina o lisina la cual es regulada por histonas metiltransferasas. La metilación de la histona H3 en H3K4, H3K36 y H3K79 (H3K4me2, H3K36me2/3 y H3K79me2) se asocia a una mayor expresión génica, mientras que la metilación en H3K9me2/3, H3K27me3 and H4K20me2/3 se relaciona con silenciamiento génico45. Un estudio sobre patrones de metilación de la histona H3K9me2 en linfocitos y monocitos periféricos de DM1, mostró un aumento significativo de esta modificación en diferentes genes del alto riesgo para DM1 incluyendo CTLA446,47,48. Se ha observado una disminución en la expresión de HDAC en células mononuclares de pacientes con DM149,50,51. La hiperglicemia altera la metilación de histonas, como por ejemplo la metilación de histonas en el promotor del gen NFkB-p65, es resultado de una hiperglicemia previa. Por lo tanto, la modificación de histonas juega un papel importante en la diabetes.

Vitamina D y DM1

Desde 1985 la localización del receptor de vitamina D (VDR) en otros tejidos tales como linfocitos, macrófagos y células del islote pancreático han permitido una fructífera área del conocimiento en relación al rol de la vitamina D en ámbitos como las respuesta inmune52. La descripción particular del VDR en macrófagos y linfocitos suscita un importante interés en torno a describir el posible papel de la vitamina D y su receptor en el sistema inmune humano53. En este sentido, un importante avance en esta área se ha logrado establecer a partir de ciertos modelos animales deficientes en vitamina D, los cuales suelen mostrar variabilidad en la respuesta a hipersensibilidad, respuesta que es corregida cuando se suministra el complejo activo de la vitamina D (1, 25 dihidroxivitamina D3). Estos hallazgos indicaron por primera vez la existencia de un posible nexo entre la vitamina D y el sistema inmune. El estudio en modelos animales autoinmunes ha revelado también, una importante información respecto al rol de vitamina D en patologías de autoagresión54,55. En ratones con enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), la deficiencia de vitamina D acelera la aparición de síntomas y aumenta la severidad de la enfermedad. Es conocido el rol de la citoquina IL-10 en el IBD, el modelo animal deficiente para IL-10 es capaz de corregir en parte la severidad de su enfermedad con la administración de vitamina D56. En diabetes, el modelo más utilizado ha sido el ratón NOD, y los estudios han demostrado que cepas carentes de vitamina D incrementan notablemente la incidencia de DM1. La administración controlada de vitamina D, es capaz de reducir la incidencia (del orden del 30-40%) y disminuir la aparición de lesiones severas propias de la enfermedad57. La acción de la vitamina D como inmunosupresor parece ser específica y no interviene con la capacidad del huésped para actuar defensivamente frente a una infección oportunista, esto debido a que no actúa sobre células B, ya que ellas no poseen cantidades apreciables de VDR58,59.

Microbiota y DM1

La microbiota intestinal puede ejercer un efector protector frente al desarrollo de la DM160. El sistema inmune ha desarrollado diversos mecanismos para detectar, defenderse e incluso destruir los microorganismos perjudiciales para el organismo, entre los cuales se incluyen los péptidos antimicrobianos naturales y las proteínas que atacan a las bacterias alterando su membrana celular61,62. Un estudio en DM1 centró su atención en un subtipo de péptidos antimicrobianos, las catelicidinas, que además de su función protectora también han mostrado capacidad inmunorreguladora en varias enfermedades autoinmunes63.

La microbiota intestinal en niños con DM1 es diferente a la de los niños sanos, lo que abre la puerta al desarrollo de estrategias para controlar el avance de la enfermedad mediante la modificación de la flora intestinal. Incluso se ha llegado a plantear que algunas bacterias intestinales tienen relación con el grado de control glicémico de los pacientes. Una investigación realizada en niños con DM1 y niños sanos pareados por edad y similitud dietaria mostró que la flora intestinal de ambos grupos es diferente. Además, la cantidad de bacterias esenciales para mantener la integridad intestinal fue significativamente menor en los niños con DM1. Esta investigación en humanos y los hallazgos en ratones podría sugerir que el desarrollo de la DM1 estaría directamente relacionado a la modulación de la microbiota64,65.

Vitamina D, Microbiota Intestinal y DM1

Algunos estudios han sugerido que los niveles de vitamina D circulantes pueden tener influencia sobre el perfil de la microbiota intestinal. Si bien ya se conocía la relación entre la vitamina D y la homeostasis del sistema inmunológico, algunos estudios han hecho énfasis en que esta relación pasaría a través de las interacciones con la microbiota intestinal66. La mucosa intestinal de pacientes con DM1 presenta anormalidades en el perfil inflamatorio y estas están relacionadas con la microbiota. Si bien los mecanismos subyacentes a esta relación son complejos, la vitamina D podría estar directamente involucrada en su control y regulación67. Al respecto, modelos murinos como el NOD han demostrado que una dosis de 800 UI/día fue acompañada de una expansión de células T reguladoras y que esta terapia, en un modelo autoinmune con DM1 fue acompañado también por una modificación de la microbiota intestinal68. Este tipo de regulación ya ha sido observado en otras patologías autoinmunes69 y abre una puerta importante que puede ser aplicada en la DM1. Una reciente revisión en DM1 y microbiota concluye que los perfiles del microbioma intestinal de los pacientes con T1D difiere con controles sanos y que los pacientes con DM1pueden sufrir alteraciones intestinales, cambios en la diversidad bacteriana, inflamación y mal control metabólico70. Todos estos componentes se han relacionado directa o indirectamente a la vitamina D, por lo que un estudio acabado entre genómica microbiana, estatus glicémico, productos del microbioma (ej. ácidos grasos de cadena corta como el butirato) e inflamación se hacen cada día más necesarios, con el objetivo de dilucidar si la vitamina D realmente podría ser una molécula clave en este puzzle, a través de la regulación de los mecanismos epigenéticos.

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