Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino y metabólico que afecta al 4-20% de las mujeres en edad reproductiva, dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados1. Esta patología se caracteriza por la presencia de hirsutismo, acné, irregularidad menstrual e infertilidad. Las consecuencias a largo plazo incluyen la resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 y patologías cardiovasculares, perjudicando la calidad de vida de las mujeres2,3. El diagnóstico se basa en la presencia de 2 de los 3 criterios de Rotterdam, que consisten en hiperandrogenismo, oligo/anovulación y morfología de ovarios poliquísticos4. El SOP tiene una patogénesis compleja, aunque la causa exacta es desconocida, la evidencia sugiere que se relaciona con factores genéticos y ambientales3.

El manejo del SOP está enfocado en mejorar en el estado metabólico y hormonal, a partir de cambios en la dieta, ejercicio y pérdida de peso para prevenir y tratar enfermedades metabólicas5. Cuando las intervenciones en el estilo de vida no son suficientes, se recomienda tratamiento farmacológico. Se destacan los anticonceptivos orales combinados (AOC), recomendados como primera línea para alteraciones menstruales y trastornos hiperandrogénicos en mujeres que no buscan fertilidad6. Los AOC son combinaciones de dosis bajas de estrógenos y progestágenos, los cuales mayoritariamente contienen etinilestradiol (EE) forma sintética, o valerato de estradiol (E2V), su forma natural7. El EE está asociado con la síntesis aumentada de proteínas hepáticas relacionada con los eventos adversos de AOC, por esto, se prefiere el E2V8. Por otro lado, los progestágenos muestran actividad anti- androgénica, menos efectos adversos metabólicos y mejora el control del ciclo menstrual9. Sin embargo, las actuales guías clínicas no señalan un anticonceptivo por sobre otros, pero se sugiere la utilización de aquellas formulaciones con dosis bajas de estrógenos.

Mecanismos involucrados en el SOP: Microbiota intestinal

Los mecanismos involucrados en el desarrollo del SOP son complejos y aún no se comprenden completamente, dentro de los cuales se encuentran alteraciones en la función ovárica, resistencia a la insulina y en los últimos años se ha descrito una relación entre la microbiota intestinal de pacientes con SOP y la presencia de alteraciones metabólicas10.

La microbiota se puede definir como el conjunto de microorganismos que viven en el intestino y se ha descrito que contiene más 7.000 cepas, más de 1.000 especies y de a microorganismos particulares11, con preponderancia de familias bacterianas como Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria y Actinobacteria12. Por otra parte, la disbiosis se define como una alteración en la composición y función de la microbiota impulsada por un conjunto de factores ambientales relacionados con el huésped, que perturban el ecosistema microbiano hasta un punto que excede sus capacidades de resistencia y resiliencia13. La evidencia sugiere que esta disbiosis de la microbiota intestinal puede ser un factor contribuyente al SOP14.

Estudios recientes han demostrado que las mujeres con SOP poseen una microbiota intestinal diferente a las mujeres sanas15, principalmente en relación con la diversidad bacterianas α y β, así como también cambios en las especies Bacteroidetes y Firmicutes, además de la composición general del microbioma16. Por otra parte, ha sido reportado que la microbiota de estas pacientes se encuentra relacionada con la presencia y desarrollo de resistencia a la insulina, hiperandrogenismo, inflamación crónica y síndrome metabólico, lo que podría afectar las manifestaciones clínicas del SOP, a través de cambios en los niveles de ácidos grasos de cadena corta, lipopolisacárido (LPS), hormonas sexuales e impactando el eje cerebro-intestino17,18.

En términos más específicos, se ha registrado que existe una disminución en la abundancia de bacterias beneficiosas (Lactobacilli y Bifidobacteria), un incremento de bacterias patogénicas productoras de LPS, y una disminución de bacterias como Akkermansia, las cuales producen ácidos grasos de cadena corta19,20,21. En cuanto al género Bacteroides, se ha evidenciado que las mujeres con SOP tienen mayores niveles de Escherichia y Shigella y una composición de la microbiota intestinal comparable a la de mujeres con obesidad18. Además, se ha observado que los niveles de Prevotellaceae son significativamente menores en mujeres con SOP en comparación con pacientes controles, con una ausencia total en la mayoría de los pacientes con SOP, lo que además se correlacionó significativamente con el aumento de testosterona y citoquinas proinflamatorias22,23.

Además, la microbiota puede metabolizar los sustratos que ingresan por la dieta para producir metabolitos que pueden actuar en los intestinos o ingresar en la circulación sistémica, impactando en tejidos como los ovarios, el hígado, músculo esquelético, cuyas funciones que se encuentran alteradas en el SOP. En este sentido, ha sido propuesta la teoría DOGMA (dysbiosis of gut microbiota), la cual indica que una dieta deficiente puede incrementar la permeabilidad de la mucosa intestinal, lo cual incrementa el paso de LPS al torrente sanguíneo, el cual proviene de bacterias Gram-negativas que pueden causar inflamación y daño a las células24,25. Este fenómeno incrementa la respuesta inmune, lo cual afecta la función del receptor de la insulina, incrementando sus niveles circulantes y a su vez, se aumenta la producción de andrógenos en los ovarios, impactando en la formación normal de los folículos24.

Por otra parte, en estudios de modelos murinos, se ha observado que las ratas expuestas a un exceso de andrógenos durante la gestación poseen una mayor abundancia de bacterias asociadas a la síntesis de hormonas esteroidales26. Además, se ha descrito que, en el modelo de ratas tratadas con letrozol, existen cambios en la microbiota, específicamente se encontró una disminución en los niveles de Lactobacillus, Ruminococcus y Clostridium. Interesantemente, el trasplante con microbiota de animales sanos fue capaz de normalizar los ciclos estrales y disminuyó la síntesis de andrógenos27. Por lo anterior, se evidencia que la disbiosis intestinal en el SOP podría contribuir al desarrollo de hiperandrogenismo, inflamación crónica, resistencia a la insulina y alteraciones metabólicas asociadas a este trastorno14,16.

Metabolitos producidos por la microbiota

La microbiota intestinal produce múltiples metabolitos que influyen en una gran cantidad de diversos procesos fisiológicos. Pudiendo ser beneficiosos o perjudiciales para el organismo, lo que ha despertado gran interés por la investigación en esta área28,29. Los metabolitos producidos por la microbiota intestinal se pueden clasificar en 2 grandes grupos, los cuales se describen a continuación:

1. Metabolitos producidos a partir de la dieta: Ácidosgrasos de cadena corta (AGCCs).
Dentro los AGCCs se encuentra el acetato, propionato, butirato, entre otros. Estos metabolitos se generan principalmente mediante la fermentación de carbohidratos que no han sido digeridos en el estómago e intestino delgado, y, en menor medida, a partir de la fermentación de aminoácidos de cadena ramificada29. Una gran parte de los AGCCs son utilizados como fuente de energía, y regulan la composición de la microbiota, así como también la integridad de la barrera intestinal. Los AGCCs restantes pueden transportarse al sistema circulatorio y a otros tejidos como el cerebro, el corazón y los pulmones, regulando la respuesta inmune y la regulación del metabolismo de glucosa, estimulando la producción de Péptido Similar al Glucagón-1 (GLP-1), que regula a su vez la secreción de insulina, manteniendo los niveles de glicemia29,30.

2. Metabolitos generados por el huésped y modificados por la microbiota intestinal: Ácidos biliares secundarios (ABSs)
Los ABSs como el colato o el ursodesoxicolato, entre otros, desempeñan funciones inmunitarias tales como reducir la actividad inmunoestimuladora de las células dendríticas, y la liberación de citoquinas por parte de las células inmunes. También se ha descrito que estos metabolitos facilitan la absorción de lípidos y vitaminas; además de regular la composición de la microbiota intestinal y la motilidad intestinal, entre otras funciones29,30. Además, existen muchos otros metabolitos que participan en la regulación del metabolismo, los cuales se describen brevemente en la tabla 1.

Estroboloma: Una conexión entre el intestino y las hormonas
La microbiota posee muchas funciones que pueden modular el riesgo de desarrollar síndrome metabólico, incluyendo el metabolismo de ácidos biliares y la fermentación de fibra, mientras otros metabolitos contribuyen a la inflamación de bajo grado y la resistencia a la insulina31. Además, ha sido reportado que la microbiota puede ejercer sus efectos a nivel local y a distancia, a través de los metabolitos hormonales y sus intermediario32. Como ha sido mencionado previamente, la disbiosis producida por una mayor proporción Firmicutes/ Bacteroidetes ha sido asociado con un mayor incremento en los niveles de bacterias con actividad beta-glucoronidasa (β-glucoronidasa), la cual se encuentra asociada a enzimas bacterianas que influencian el metabolismo de estrógenos33.

El concepto del “Estroboloma” fue descrito en 2011 y puede ser definido como el conjunto de bacterias entéricas que son capaces de metabolizar el estrógeno, y se cree que puede impactar el metabolismo endógeno del estrógeno, a través de la modulación de la circulación enterohepática, afectando los niveles plasmáticos34. Los estrógenos para ser excretados deben ser conjugados en el hígado a través de reacciones de glucuronidación o sulfonación35. Se ha descrito que la presencia de especies bacterianas del estroboloma puede reconjugar los estrógenos excretados en la bilis y prevenir su eliminación35,36. En este sentido, se han reportado elevados niveles de glucoronidasa fecal la cual se encuentra inversamente asociada con los niveles de estrógeno intestinal37. Por lo que en condiciones de disbiosis del estroboloma, los estrógenos que se encuentran conjugados/inactivados pueden convertirse en su forma activa, aumentando los niveles de estrógenos en la sangre38.

Además, se ha descrito que la actividad de β -glucuronidasa está modulada por la dieta y la microbiota y desempeña un papel importante en la generación de metabolitos tóxicos y cancerígenos en el intestino, donde una dieta rica en grasas o proteínas se ha asociado a niveles fecales elevados de betaglucuronidasa, mientras que una dieta basada en fibra disminuye la actividad de esta enzima38.

Las especies bacterianas responsables de la desconjugación del complejo estrógeno conjugado son las especies Clostridia y Ruminococcacaeae, que se sabe que influyen en la tumorigénesis mediante el proceso de desconjugación39. En este sentido, Dumesic, et al. sugirieron que las mujeres diagnosticadas de SOP tienen un riesgo 2,7 veces mayor de desarrollar cáncer de endometrio, sin embargo, los mecanismos exactos que incrementan el riesgo de este tipo de cáncer no son del todo claros40.

Un estudio de Lagoswska demostró que la actividad de la β-glucuronidasa está asociada al metabolismo de los hidratos de carbono en mujeres obesas y con sobrepeso con SOP41. Además, se ha informado de que la microbiota intestinal interviene en el metabolismo intestinal y la deglucuronidación de la dihidro testosterona (DHT) y la testosterona, lo que da lugar a niveles libres extremadamente elevados del andrógeno más potente, la DHT, en el contenido colónico de ratones y hombres jóvenes y sanos42. El impacto indirecto de la microbiota en los niveles sistémicos o de estrógenos a través de la modulación del hipotálamo, la hipófisis o las gónadas sigue siendo poco conocido. Aunque se sabe que la producción de ácidos grasos de cadena corta o de neurotransmisores por parte de la microbiota puede influir en estos órganos, aún se desconocen las consecuencias posteriores de esta interacción en los niveles de hormonas esteroideas43.

Oportunidades terapéuticas basadas en la microbiota intestinal

Como se ha descrito previamente, el enfoque actual del tratamiento del SOP consiste en disminuir los síntomas de las pacientes, donde actualmente no existe un tratamiento con un enfoque en la microbiota. A continuación, se describen algunas estrategias que potencialmente pudiesen contribuir al tratamiento del síndrome.

Trasplante fecal de microbiota (TFM): Este tipo de trasplante consiste en el traspaso de microbiota intestinal proveniente de individuos sanos para que puedan colonizar el intestino delgado del paciente44. En un estudio realizado en un ratas tratadas con letrozol para simular un modelo de SOP, se observó que el trasplante fecal proveniente de hembras controles fue capaz de reducir los niveles de andrógenos, regularizar el ciclo estral y provocó cambios en la abundancia de especies bacterianas, observándose un incremento en los niveles de Lactobacillus y Clostridium, acompañado de una disminución en los niveles de Prevotella45,46. Por otra parte, un estudio describió el efecto del trasplante fecal proveniente de mujeres con SOP o Bacteroides vulgatus en ratones tratados con antibióticos, donde se observaron alteraciones en las funciones ováricas, resistencia a la insulina, cambios en el metabolismo de ácidos biliares, menores niveles de interleuquina-22 e infertilidad47. Los resultados a la fecha son promisorios, sin embargo, se requieren más estudios para determinar su potencial terapéutico.

Prebióticos: Los prebióticos son aquellas sustancias provenientes de la dieta, principalmente polisacáridos y oligosacáridos no digeribles por las enzimas humanas, pero que sirven como fuente de energía para grupos de bacterias que son beneficiosas para el huésped48. Dentro de los prebióticos se encuentran los fructooligosacáridos y los galactooligosacáridos, los cuales son degradados por la microbiota intestinal y alguno de sus productos de degradación son los ácidos grasos de cadena corta, los cuales pueden viajar por el torrente sanguíneo y modular la fermentación bacteriana, disminuyen el apetito y regulan la captación de glucosa posterior a las comidas49. En este contexto, un estudio demostró que el consumo de prebióticos en ratones C57BL/6j incrementó los niveles de Bifidobacterias en el colon, acompañado de un incremento en la producción de GLP-1 en las células L, aumentando la sensibilidad a la insulina50. Además, se evaluó el efecto del consumo por tres meses de dextrinas resistentes en mujeres con SOP y controles y se encontró que la intervención redujo los niveles de testosterona libre, hirsutismo, perfil lipídico y la glicemia de ayuno51. Recientemente ha sido descrito que una suplementación por 12 semanas con inulina puede mejorar la obesidad visceral y el estado hormonal y metabólico en mujeres con SOP que presenten sobrepeso y obesidad, sin embargo, los autores indican que esta clase de estudios debe realizarse con un tamaño muestral mayor para poder confirmar estos hallazgos52.

Probióticos: Los probióticos son aquellos microorganismos vivos que cuando son administrados en dosis adecuadas, pueden ejercer efectos benéficos en el huésped. En términos generales se incluyen bacterias y levaduras, dentro de los cuales se encuentran las especies de Lactobacillus, Bifidobacterias y Saccharomyces boulardii, entre otros. Los probióticos deben resistir al ácido gástrico y la bilis para que puedan colonizar el intestino y modificar su ambiente. En el contexto del SOP, se ha descrito que la administración de Lactobacillus a ratas tratadas con letrozol, reduce los niveles de testosterona, normaliza los ciclos estrales y la morfología ovárica44. Por otra parte, se ha reportado que la suplementación con una mezcla de probióticos como L. acidophilus, L. casei y B. bifidum por 12 semanas, incrementa los niveles de SHBG, la capacidad antioxidante del plasma y disminuye los niveles de testosterona total en suero53. Si bien cada vez existe más evidencia del uso de probióticos, es necesario generar más evidencias para estandarizar las dosis a utilizar para lograr el máximo beneficio en el metabolismo.

Conclusión

La microbiota intestinal tiene un rol importante en el metabolismo energético y está directamente relacionada con el SOP. Se han descrito ciertos géneros bacterianos asociados al desarrollo del SOP tales como Lactobacillus, Firmicutes y Bacteroidetes, cuyos metabolitos pueden regular procesos como la pérdida de peso, a través de diversos mecanismos como modulación del tejido adiposo, regulación del metabolismo de ácidos grasos y andrógenos, disminución del apetito y una disminución en los niveles de lípidos. Sin embargo, se requieren más estudios para identificar qué microorganismos participan en el desarrollo del síndrome y cuales pueden aliviar la sintomatología.

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