Introducción

Recientemente, la International Diabetes Federation (www.idf.org) ha definido a la obesidad abdominal como elemento cardinal del Síndrome Metabólico en niños y adolescentes1. Además, este tipo de obesidad, medida a través de la circunferencia abdominal, se ha asociado a un aumento del riesgo metabólico y de marcadores de disfunción endotelial en niños y adolescentes2-4.

La historia natural desde la resistencia a la insulina hacia la intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 parece ser más agresiva en niños y especialmente en adolescentes3. Dos elementos son importantes en la progresión a diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina y la falla funcional de la célula Beta4. Por este motivo, es necesario buscar herramientas fáciles de aplicar en la práctica clínica para identificar individuos en riesgo.

Si bien el método ideal para evaluar sensibilidad insulínica (SI) es el clamp hiperinsulinémico-euglicémico5, se han descrito diversos indicadores de resistencia a la insulina (RI) de más fácil acceso, obtenidos a través del Test de Tolerancia Oral a la Glucosa (TTOG) y validados para población tanto pediátrica como adulta, tales como el HOMAIR6,7 y el índice de Gutt (ISI0, 120)8. Para la determinación de la secreción de insulina de primera fase se ha utilizado el Indice Insulinogénico (InIns), el cual ha mostrado tener buena correlación con la función de la célula Beta evaluada con clamp hiperinsulinémico9,11. Como la primera fase de secreción de insulina está determinada por la capacidad de la célula Beta y la RI, algunos investigadores han sugerido usar la relación InIns/HOMA-IR6.

Por otra parte, el perímetro de cintura (PC) y la relación perímetro de cintura/talla (PC/T) están asociados a la obesidad visceral10, a la resistencia a insulina11,12 y al riesgo de enfermedad cardiovascular13. El objetivo de este estudio es determinar la posible asociación entre algunos índices antropométricos como PC e Índice de Masa Corporal (IMC) con índices de resistencia y de secreción de insulina obtenidos a través del TTOG.

Pacientes y Métodos

Características de los pacientes

Se realizó un estudio analítico observacional prospectivo con 51 pacientes femeninas, con IMC mayor a percentil 85, que se encontraban en control en el Policlínico de Endocrinología Pediátrica de la Pontificia Universidad Católica de Chile, entre enero de 2006 y octubre de 2007.

Antropometría y examen físico

El examen físico en todos los pacientes fue realizado por un endocrinólogo pediátrico (A.M.). La talla fue medida a través de un estadiómetro de pared (Seca, Quickmedical, Snoqualme, WA). El peso fue cuantificado usando una balanza manual graduada cada 10 g (Seca, Quickmedical, Snoqualme, WA). El estadio de desarrollo puberal mamario y púbico se determinó por medio de las etapas de Tanner14. La circunferencia de cintura fue medida utilizando una cinta métrica inextensible en el punto medio entre la costilla inferior y la cresta ilíaca11. El IMC se calculó como el peso (kg) dividido por el cuadrado de la altura (m2).

Análisis hormonal y bioquímico

Luego de ayuno nocturno de aproximadamente 10 horas, se realizó un TTOG con 1,75 g/kg de glucosa (máximo 75 g). Se obtuvieron muestras de sangre a los 0, +30 y +120 minutos para la medición de las concentraciones de glucosa e insulina.

La glicemia se determinó a través del método enzimático de glucosa hexoquinasa (Hitachi), cuyo coeficiente de variación (CV) es 2,12% para una glicemia promedio de 94,5 mg/dL y de 1,48% para una glicemia de 296,2 mg/dL.

La concentración de insulina se determinó a través de un inmuno-ensayo tipo “sandwich” quimioluminiscente (ADVIA CENTAUR, Bayer), cuyo CV es < 8.0% para concentraciones de insulina entre 14 y 124 μU/mL.

El perfil lipídico se analizó a través de un método enzimático colorimétrico (Hitachi). El colesterol LDL se determinó a través de la fórmula de Fridewald.

Cálculos y análisis estadístico

El IMC fue convertido a puntaje z para ajuste según edad y sexo con el programa EpiInfo (www.cdc.gov).

La RI fue estimada con la insulinemia (I0) y glicemia (G0) a través del modelo homeostásico (HOMA-IR), según la fórmula [(I0 (μU/mL)x G0 (mg/dL))/405] y a través del (ISI0,120), que fue calculado a partir de la fórmula [75000 + (G0 (mg/dL) – G120 (mg/dL)) x 0.19 x peso]/[120 x Log((I0 (μU/mL) + I120 (μU/mL)/2) x ((G0 (mg/dL) + G120 (mg/dL))/2].

Se calculó el InIns según la fórmula [(insulina30-insulina0 (μU/mL))/(glucosa30-glucosa0 (mg/dL))] como indicador de secreción insulínica, y la relación InIns/HOMA-IR (μU/mL*mg/dL-1) como indicador de secreción insulínica ajustado a la RI.

A partir del perfil lipídico se calculó el índice TG/HDL.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS 10.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, EE.UU). Se determinó la distribución normal de las variables a través de la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables sin distribución normal fueron analizadas con pruebas no paramétricas (prueba de U Mann Whitney).

La asociación entre las variables fue evaluada con coeficiente de correlación de Pearson, previa transformación a logaritmo de las siguientes variables: HOMA-IR, InIns, InIns/HOMA-IR, ISI0,120 y TG/HDL. Los resultados se expresaron en mediana y rango. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p ≤ 0.05.

Comité de ética

El protocolo de este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Resultados

Características clínicas y de laboratorio

Las edades de los pacientes fluctuaron entre los 6,6 y 16,5 años, con una media de 10,9 años. En relación al estadio de desarrollo puberal de Tanner, 13/51 eran Tanner I, 15/51 Tanner II-III y 23/51 Tanner IV-V. Un 25.5 % de los pacientes tenía IMC entre el percentil 85 y 95.

El puntaje z y su dispersión para talla e IMC fue: 0,49 (-1,11 a 2,18) y 1,93 (1,03 a 2,68), respectivamente. La media del PC fue 89,3 cm (dispersión: 72 a 118 cm).

Los valores de los índices de RI y los márgenes de dispersión fueron: HOMA-IR 2,71 (0,31 a 10,33), ISI0, 120 4,27 (1,93 a 28,24) y relación TG/HDL 1,9 (0,16 a 8,7).

Los resultados de los indicadores de secreción de insulina fueron: InIns 2,21 (-6,7 a 6,27) e InIns/HOMA-IR 0,94 (-1,89 a 7,62).

Asociación entre indicadores antropométricos e índices de resistencia y secreción de insulina

La asociación entre indicadores antropométricos e índices de resistencia y secreción de insulina se presenta en la Tabla 1.

Existe correlación positiva y significativa entre el PC y el Log HOMA-IR (R = 0,434; p ≤ 0,01), el Log TG/HDL (R = 0,301; p ≤ 0,05) y también una asociación negativa con el Log (InIns/HOMA-IR) (R = -0,463; p ≤ 0,01). Por el contrario, no se encontró correlación entre el PC y el Log InIns y el Log ISI0,120.

En relación al puntaje z de IMC, sólo se encontró una asociación débil con Log (InIns/HOMA-IR) (R = -0,285; p ≤ 0,05), sin asociación con las otras variables.

Al corregir por el valor z de IMC, se mantiene la asociación entre el PC con el Log HOMA-IR (R = 0,39; p = 0,015) y con el Log (InIns/HOMA-IR) (R = -0,43; p = 0,006), pero se pierde la asociación entre PC y Log TG/ HDL (R = 0,25; p = 0,122).

Asociación entre índices de resistencia y secreción de insulina y glicemias medidas a los 0, +30 y +120 minutos de la carga de glucosa.

Las asociaciones entre los índices de resistencia y secreción de insulina y las glicemias medidas a los 0, +30 y +120 minutos se observan en la Tabla 2.

Existe una correlación positiva y significativa entre el Log HOMA-IR y la glicemia medida a los +120 minutos (R = 0,33; p ≤ 0,05). Al mismo tiempo, se encontró una correlación negativa y significativa entre el Log (InIns/HOMAIR) y la glicemia obtenida a los +120 minutos (R = -0,36, p ≤ 0,05).

 

Discusión

En nuestro estudio, mostramos evidencias que asocian la obesidad abdominal con las dos variables más importantes en la génesis de la diabetes tipo 2, la resistencia a insulina y la secreción de insulina, en niñas con sobrepeso u obesidad.

Hoy en día se podría catalogar la obesidad de epidemia, con prevalencia del 15% en niños de Estados Unidos entre 6 y 19 años, medida por IMC15 y del 19,4% en escolares de 1° básico en Chile medida según P/T16.

Por otra parte, la prevalencia de obesidad visceral ha llegado a cifras cercanas al 17% tanto en niños como en niñas17. Ésta se ha relacionado con el Síndrome Metabólico, el cual se ha estimado aproximadamente en un 4,2%, cifra que sube hasta casi el 30% en pacientes obesos18.

La fisiopatología que explica la asociación entre la obesidad visceral y la RI se ha documentado en modelos animales y en estudios en humanos. Arner et al.19 sugieren que la liberación de ácidos grasos libres en la vena porta y su entrada al hígado provenientes de la grasa visceral, determinan efectos deletéreos en la acción insulínica. Esto ha sido corroborado en estudios que muestran que la infusión intravenosa de ácidos grasos libres, por medio de emulsiones de lípidos, determina el desarrollo de RI 20,21. Además, se ha observado que los ácidos grasos libres deterioran las señales intracelulares de la insulina y además disminuyen su volumen de distribución, aumentando la RI22,23. Por otra parte, se conoce que los marcadores inflamatorios secretados por los adipositos, como proteína C reactiva ultrasensible y factor de necrosis tumoral alfa24, se asocian a IR25, a enfermedades cardiovasculares26 y diabetes tipo 227.

Epidemiológicamente se ha observado un cambio dramático en la proporción de casos nuevos de diabetes tipo 2 versus diabetes tipo 1 en niños y adolescentes, con un aumento progresivo que se asocia a la mayor prevalencia de obesidad en este grupo etario28. El año 2007, el Día Mundial de la Diabetes fue orientado a los niños y adolescentes, cuyos objetivos principales fueron el diagnóstico precoz de diabetes tipo 1 y la prevención de la diabetes tipo 229. Por este motivo nos pareció importante evaluar la asociación del perímetro abdominal con la sensibilidad y secreción a la insulina, dos hechos fundamentales en la génesis de la diabetes tipo 2. En nuestro estudio se observó que el indicador antropométrico que mejor se correlaciona con los índices de RI es el perímetro de cintura. Esto concuerda con los estudios de Arslanian et al.11, Maffeis et al.30, y Yan et al.31, que demuestran que el PC se asocia significativamente con la obesidad total y visceral, y con la sensibilidad a insulina, la insulinemia de ayuno y el HOMA.

En el recorrido desde la resistencia insulínica hacia la diabetes tipo 2 podemos observar que en un comienzo la resistencia insulínica es compensada con un aumento de la secreción de insulina por la célula Beta, manteniendo al paciente en euglicemia; luego, si persiste la resistencia, la célula Beta agota su producción de insulina y origina una disminución de la respuesta de primera fase de secreción de insulina ante la hiperglicemia32,33, aumentando progresivamente hasta niveles de diabetes.

Por otra parte, si bien se conoce que la célula Beta y su secreción son importantes en la génesis y progresión de la diabetes tipo 26, hasta el momento no se conocen estudios que permitan correlacionar algún indicador antropométrico con índices de secreción de insulina. De esta manera, creemos que éste es uno de los primeros trabajos que muestra cómo un indicador antropométrico de la obesidad abdominal es también reflejo de la secreción insulínica.

Después de corregir por puntaje z de IMC, la asociación entre PC y secreción de insulina (InIns/HOMA-IR) persiste, sugiriendo que el perímetro de cintura es un indicador independiente del IMC para la secreción de insulina.

En relación a la RI, se observó que mientras mayor sea ésta, mayor es la glicemia medida a los +30 y +120. Al mismo tiempo, se encontró que a medida que disminuye la secreción insulínica, aumenta la glicemia obtenida a los +30 y +120 minutos. Esto concuerda con los estudios de Jensen et al.6 y Pratley et al.33, en los que, utilizando las definiciones de la ADA para normoglicemia, glicemia de ayuno alterada, intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2, se observa que a medida que disminuye la tolerancia a la glucosa, la RI aumenta y, concomitantemente, disminuye la secreción de insulina.

Dado la facilidad y el escaso costo que implica la medición del PC, asociado a la gran cantidad de información que entrega en relación a obesidad, riesgo cardiovascular y resistencia y secreción insulínica, sugerimos incorporar la medición del PC como variable antropométrica en la atención del niño sano y en la atención pediátrica ambulatoria. Sin embargo, persisten algunos inconvenientes. Aún no hay consenso respecto de donde se debe medir la cintura, como se expresa en los métodos disímiles utilizados en diversos estudios; tampoco se dispone de patrones de referencia normal en población que sea representativa y separada por etnias, sexo y estadío de desarrollo puberal. Esta limitante podría resolverse con el cálculo del cuociente PC/altura, que se correlaciona con la obesidad visceral en adultos34 y con factores de riesgo cardiovascular en niños35. Además, de acuerdo al estudio de Chaoyang et al.17, y dado que este cuociente considera el crecimiento tanto en el PC como en la altura, podría ser un indicador más exacto de la distribución grasa.

El NHANES sugiere determinar el PC en el punto más cercano a 0,1 cm sobre el límite superior de la cresta ilíaca36, mientras que Arslanian et al.11 obtienen el PC determinando el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilíaca. En nuestro estudio, decidimos utilizar el método descrito por Arslanian et al. según el cual el PC tiene una excelente correlación con la grasa visceral determinada por DEXA (r =0.9).

Pero, a pesar de esto, creemos que en un mismo individuo y utilizando los mismos referentes anatómicos para determinar el perímetro de cintura, esta medida antropométrica sirve para monitorizar los cambios que puedan ocurrir durante la intervención.

En conclusión, este estudio muestra que el perímetro de cintura es el indicador antropométrico que mejor se correlaciona con los índices de resistencia y secreción insulínica, ambos determinantes de la diabetes tipo 2. Dada la facilidad de efectuarlo y la ausencia de costo económico se debe estimular su uso rutinario.

Referencias

1. Zimmet P, Alberti K, George MM, Kaufman F, Tajima N, Silink M et al. 2007. The metabolic syndrome in children and adolescents- an IDF consensus report. Pediatrics Diabetes 89: 299-306.
2. Goran MI, Gower BA 1999. Relation between visceral fat and disease in children and adolescents. Am J Clin Nutr 70: 149s-156s.
3. Gungor N, Bacha F, Saad R, Janosky J, Arslanian S 2005. Youth type 2 diabetes: insulin resistance, beta-cell failure, or both? Diabetes Care 28: 638-644.
4. Jensen CC, Cnop M, Hull RL, Fujimoto WY, Kahn SE and the American Diabetes Association GENNID Study Group 2002. ß-cell function is a major contributor to oral glucose tolerance in high-risk relatives of four ethnic groups in the US. Diabetes 51: 2170-2178
5. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R 1979. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 237: E214-E223
6. Wallace TM, Matthwes DR 2002. The assessment of insulin resistance in man. Diabet Med 19: 527-534.
7. Gungor N, Saad R, Janosky J, Arslanian S 2004. Validation of surrogate estimates of insulin sensitivity and insulin secretion in children and adolescents. J Pediatr 144: 47-55.
8. Gutt M, Davis CL, Spitzer SB, Llabre MM, Kumar M et al 2000. Validation of the insulin sensitivity index (ISI (0, 120)): comparison with other measures. Diabetes Res Clin Pract 47: 177-184.
9. Phillips DI, Clark PM, Hales CN, Osmond C 1994. Understanding oral glucose tolerance: comparison of glucose or insulin measurements during the oral glucose tolerance test with specific measurements of insulin resistance and insulin secretion. Diabet Med 11: 286-292.
10. Brambilla P, Bedogni G, Moreno LA 2006. Crossvalidation of anthropometry against magnetic resonante imaging for the assesment of visceral and subcutaneous adipose tissue in children. Int J Obes (Lond) 30: 23-30.
11. Lee S, Bacha F, Gunger N, Arslanian SA 2006. Waist circumference is an independent predictor of insulin resistance in black and white youths. J Pediatr 148: 188-194.
12. Freedman DS, Serdula MK, Srinivasan SR, Berenson GS 1999. Relation of circumferences and skinfold thicknesses to lipid and insulin concentrations in children and adolescents: the Bogalusa Herat Study. Am J Clin Nutr 69: 308-317.
13. Savva SC, Tornaritis M, Savva ME 2000. Waist circumference and waist-to-height ratio are better predictors of cardiovascular disease risk factors in children than body mass index. Int J Obes Realt Metab Disord 24: 1453-1458.
14. Tanner JM 1981. Growth and maturation during adolescence. Nutr Rev 39: 43-55.
15. Orden CL, Flegal KM, Carroll MD, Jonson CL 2002. Prevalence and trends in overweight among US children and adolescents, 1999-2000. JAMA 288; 1728-1732.
16. Sitio Web JUNAEB http://sistemas.junaeb.cl/estadosnutricionales_ 2007/ [consultado el 10 de noviembre de 2007].
17. Chaoyang L, Ford E, Mokdad A, Cook S 2006. Recent trends in waist circumference and waist-height ratio among US children and adolescents. Pediatrics 118: 1390-1398.
18. Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz W 2003. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1984-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 157: 821-827.
19. Arner P 1998. Not all fat is alike. Lancet 351: 1301-1302.
20. Boden G, Chen X, Ruiz J, White JV, Rosseti L 1994. Mechanism of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin Invest 93: 2438- 2446.
21. Lam TK, Van de WG, Giacca A 2003. Free fatty acids increase basal hepatic glucosa production and induce hepatic insulin resistance at diferent sites. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E281-E290.
22. Ellmerer M, Kim SP, Hamilton-Wessler M, Hücking K, Kirkman E, Bergman RN 2004. Physiological hyperinsulinemia in dogs augments access of macromolecules to insulin.sensitive tissues. Diabetes 53: 2741-2747.
23. Ellmerer M, Hamilton-Wessler M, Kim SP et al 2006. Reduced access to insulin sensitive tissues in dogs with obesity secondary to increased fat intake. Diabetes 55: 1769-1775.
24. Bergman NR, Kim PS, Hsu RI, Catalano JK, Chiu DJ, Kabir M et al. 2007. Abdominal obesity: role in the pathophysiology of metabolic disease and cardiovascular risk. Am J Med 120: S3-S8.
25. Caballero AE, Bousquet-Santos K, Robles-Osorio L, Montagnani V, Soodini G, Porramatikul S et al. 2008. Overweight latino children and adolescents have marked endotelial dysfunction and subclinical vascular inflammation in association with exceso body fat and insulin resistance. Diabetes Care 31: 576-582.
26. Sjoholm A, Nystrom T 2005. Endotelial inflammation in insulin resistance. Lancet 365: 610-612.
27. Meigs JB, Hu FB, Rifai N, Manson JE 2004. Biomarkers of endotelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitas. JAMA 291: 1978- 1986.
28. Alberti G, Zimmet P, Shaw J, Bloomgarden Z, Kaufman F, Silink M for the consensus workshop group 2004. Type 2 diabetes in the young.: the evolving epidemic. The International Diabetes Federation Workshop Group. Diabetes Care 27: 1798-1811.
29. Sitio Web de la Campaña del Día Mundial de la Diabetes http://www. worlddiabetesday.org/the_campaign/pages/39 [consultado el 10 de noviembre de 2007].
30. Maffeis C, Corciulo N, Livieri C, Rabbone I, Trifiro G, Falorni A et al. 2003. Waist circumference as a predictor of cardiovascular and metabolic risk factors in obese girls. Eur J Clin Nutr 57: 566-572.
31. Yan W, Wang X, Yao H, Dai J, Zheng Y, Yang X et al. 2006. Waist-toheight ratio and BMI predict different cardiovascular risk factors in chinese children. Diabetes Care 29: 2760-2761.
32. Kahn SE 2001. The importante of beta-cell failure in the development and progresion of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 86: 4047- 4058.
33. Pratley RE, Weyer C 2001. The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabetología 44: 929- 945.
34. Ashwell M, Cole TJ, Dixon AK 1996. Ratio of waist circumference to height is strong predictor of intra-abdominal fat. BMJ 313: 559-560.
35. Savva SC, Tornaritis M, Savva ME 2000. Waist circumference and waist-to-height ratio are better predictors of cardiovascular disease risk factors in children than body mass index. Int J Obes Relat Metab Disord 24: 1453-1458.
36. Center for Disease Control and Prevention. Encuesta NHANES 2005- 2006. Disponible en http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/nhanes2005- 2006/ nhanes05_06.htl [consultado el 7 de abril de 2008].