1Residente Becario de Endocrinología. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Correspondencia a: Dr. José Miguel Domínguez R-T. Departamento de Endocrinología. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Lira 85, 5º piso. Santiago, Chile. e-mail: jdomingu@uc.cl
Cushing´s disease results from overproduction of glucocorticoids due to excessive corticotropin secretion by a tumor of the pituitary gland´s corticotroph cells and is the cause of 80% of all forms of ACTH dependent hypercortisolism. Both its diagnosis and treatment represent a challenge and transsphenoidal surgical resection is currently the treatment of choice.The success of the surgery depends on the tumor size and on the experience of the center which performs the intervention, achieving remission of the disease in around 70% of microadenomas and 15% of tumors larger than 1 cm. Among patients who achieved control of hypercortisolism, there is a relapse rate that fluctuates between 5 and 25%. The clash of these cases represents an even greater challenge than the previous one, especially with regard to the treatment. We report the case of a 30 years old woman with Cushing’s disease, operated on and cured through a transsphenoidal resection, who relapsed 10 years after surgery.
Keywords: Hypercortisolism, Cushing´s disesase, Adrenalectomy, Nelson Syndrome.
Introducción
ELa Enfermedad de Cushing, descrita por Harvey Cushing en 1932, se genera por el hipercortisolismo secundario a la produccion excesiva de ACTH hipofisiario por parte de un adenoma de celulas corticotropas1,2. Esta patologia es la causa mas comun de hipercortisolismo dependiente de ACTH; su incidencia anual varia entre 0,7 a 2,4 casos por millon de habitantes3.
Aunque benigna bajo el prisma histologico, es una enfermedad grave por los efectos devastadores del hipercortisolismo, que clinicamente se traducen en obesidad, diabetes mellitus, hipertension arterial, osteoporosis, depresion, trastornos cognitivos y mayor mortalidad cardiovascular4.
El tratamiento de la enfermedad de Cushing representa un desafio para el clinico. El tratamiento de eleccion es la reseccion del tumor hipofisiario por via transesfenoidal, que permite alcanzar tasas de remision entre 45 y 90%5. Mientras menor es el tamano del adenoma productor de ACTH (< 1cm) y mayor sea la experiencia del neurocirujano y su centro operacional, mejor sera el resultado2. Algunos estudios han comunicado menor porcentaje de curacion cuando no se logra identificar un adenoma en el estudio histologico del tejido obtenido en la operacion6.
La mejoria del hipercortisolismo post cirugia se confirma midiendo el cortisol plasmatico en el post operatorio inmediato; niveles < 2 μg/dL en las primeras 24 a 72 hrs. de operado certifican el buen exito. Contrariamente, la ausencia de insuficiencia suprarrenal, 4 a 6 semanas despues de la cirugia, sugiere persistencia o recaida de la Enfermedad de Cushing7.
Debido a la morbimortalidad del hipercortisolismo y al riesgo de recaida a 5 anos (20%), es mandatorio el seguimiento prolongado de estos pacientes. Como herramientas de laboratorio para este control, se utiliza el cortisol libre urinario de 24 hrs y las pruebas de supresion con dexametasona en su version como test de Nugent o de Liddle en su fase de dosis baja de dexametasona4.
La Enfermedad de Cushing recidivada constituye un problema terapeutico de envergadura, con alternativas tan disimiles como la reintervencion quirurgica, la radioterapia convencional o la radiocirugia, terapia medica y, finalmente, la suprarrenalectomía bilateral.
Se comunica el caso de una paciente adulta con Enfermedad de Cushing que es tratada exitosamente con resección transesfenoidal y que, ocho años después, recae en su hipercortisolismo. Bajo este marco clínico, se discuten los elementos e interpretaciones envueltos en el problema de la recidiva, de una enfermedad supuestamente curada.
Caso clinico
Mujer, que a los 20 anos se le diagnostica Enfermedad de Cushing. La resonancia magnetica selar evidencio un microadenoma hipofisiario de 9,5 mm de diametro mayor que se reseco en buena forma por via transesfenoidal; el cortisol plasmatico post operatorio temprano fue indetectable (<1 μg/dL), considerandose curado el hipercortisolismo. En consonancia con lo anterior, la paciente disminuyo progresivamente los estigmas propios del hipercortisolismo hasta su desaparicion y se mantuvo en control clinico por tres anos, sin evidencia de enfermedad. No requirio suplementacion de ninguno de los otros ejes hipofisiarios.
Ocho años después de la cirugía, nota aumento progresivo de peso, acné facial, crecimiento de vello corporal y debilidad muscular evidente. Al examen físico destacaba presión arterial de 120/80 mmHg, facies cushingoide, obesidad centrípeta con relleno adiposo supraclavicular, tungo cervical, hirsutismo (score 13 según Ferriman Gallway), acantosis nigricans cervical, estrías violáceas de 0,5 cm de ancho en abdomen y atrofia muscular en las extremidades.
El laboratorio objetivó la reaparición del hipercortisolismo: cortisol libre urinario 468 μg/24h; (VN: 20-90 μg/24h), asociado a ACTH plasmático no suprimido, 96 pg/mL; (VN: 10-60 pg/mL) y cortisol plasmático matinal concomitante (9.00 AM) de 26,1 ug/dL (VN: 6,4-15,0 ug/ dL).
En este contexto de hipercortisolismo dependiente de ACTH, la resonancia magnética selar evidenció la aparición de aracnoidocele parcial (Grado III) con hipófisis disminuida de tamaño, sin un adenoma detectable. La búsqueda cuidadosa de un tumor ectópico productor de ACTH por medio de tomografía axial computada trifásica, de cortes finos de tórax, abdomen y pelvis, y de una ecografía cervical, sólo identificó un nódulo suprarrenal izquierdo de 1,5 cm de diámetro, compatible con adenoma. Los estudios funcionales con metanefrinas urinarias fraccionadas, aldosterona y actividad de renina plasmática fueron normales, confirmando el carácter no funcionante del tumor.
Los exámenes complementarios evidenciaron diabetes mellitus e hipertrigliceridemia, que requirieron tratamiento con dieta y metformina XR (750 mg/d).
Con el objetivo de controlar el hipercortisolismo, se efectuó, sin complicaciones, una suprarrenalectomía bilateral por vía laparoscópica. La suplementación inicial con hidrocortisona se disminuyó hasta alcanzar la dosis de 20 mg/d de aporte oral de cortisol, más 0,1 mg/d de fludrocortisona.
Dos meses después de la cirugía, la paciente presenta mejoría clínica muy significativa de los elementos propios del hipercortisolismo. Permanece normotensa, sin ortostatismo. Su glicemia de ayunas, perfil lipídico y electrolitos plasmáticos son normales.
Discusión
La Enfermedad de Cushing constituye un importante problema terapeutico dentro de las enfermedades endocrinologicas. La reseccion por via transesfenoidal del adenoma hipofisiario productor de ACTH es la opcion mas racional; sin embargo, en la actualidad no existe un consenso respecto del o de los criterios que permitan confirmar la curacion de esta patologia. El mas utilizado es conseguir un cortisol plasmatico inferior a 2 μg/dL en las 48 a 72 hrs post cirugia. Al contrario, la ausencia de insuficiencia suprarrenal en las 4 a 6 semanas post reseccion senala persistencia de enfermedad2,4,7.
En relación a la recidiva de la enfermedad de Cushing, un estudio reciente de 215 pacientes reporta una recurrencia promedio de 6,7% y 25,5% tras 2 y 5 años de seguimiento, respectivamente, lo que destaca la correlación existente entre tiempo postoperatorio y riesgo de recaída9.
Paralelamente, se describe un mayor porcentaje de recidiva en el subgrupo de pacientes que no alcanzo un cortisol plasmatico < 2 μg/L en el post operatorio inmediato versus el que si lo hizo (OR = 2,5; IC 95% 1,12-5,52; P = 0,022), refrendando la importancia de este criterio de curacion9.
Las causas que pudieran explicar la recaída de la Enfermedad de Cushing son variadas. Entre ellas debe considerarse: a) Tamaño reducido del adenoma secretor de ACTH que no fuese completamente resecado, pero que dados su exiguo volumen y el trauma operatorio no se manifestase secretoriamente desde el inicio; b) La presencia de hiperplasia de corticotropos en vez de un adenoma, lo que dificulta la resección quirúrgica completa2; c) Que además del adenoma resecado existiera otro de menor tamaño, que sólo el tiempo pondría en evidencia, tanto anatómica como secretoriamente. Una alternativa, extraordinariamente poco probable, especialmente en pacientes jóvenes, que se presentan sin hipertensión arterial, hiperpigmentación, edema ni hipokalemia, sería la presencia de un tumor ectópico productor de ACTH, lo que no correspondería al concepto de recidiva propiamente tal2.
Considerando la posibilidad de recidiva y sus efectos deletéreos, es fundamental la búsqueda activa y por un tiempo muy prolongado de una posible recaída, para la que existen distintas opciones terapéuticas: reoperación por vía transesfenoidal, radioterapia convencional o radiocirugía, terapia médica y suprarrenalectomía bilateral2,3,7,8.
En aquellos casos con persistencia del hipercortisolismo en el post operatorio inmediato, definido arbitrariamente por algunos autores como cortisol plasmatico ≥ 6 μg/dL o nadir de cortisol > 2 μg/dL a las 72 hrs post primera intervencion, la reoperacion por via transesfenoidal realizada entre 1 y 12 semanas despues de la primera cirugia, alcanza tasas de remision cercanas al 70% y de recaida entre 25 y 47% a 4 años de seguimiento, cifras que son similares a las comunicadas en pacientes que presentan una recaida mas tardia6,8,10.
En relación al tipo de resección, idealmente se realiza una adenomectomía o, alternativamente, una hemi hipofisectomía u hipofisectomía total cuando no se logra identificar el tumor en la resonancia magnética selar o en el intraoperatorio8,10.
Respecto de la radioterapia convencional y la radiocirugía, su objetivo es controlar la hipersecreción de ACTH, prevenir el crecimiento tumoral y disminuir el tamaño tumoral. Su indicación más frecuente es cuando el tumor es irresecable, como cuando se ubica, por ejemplo, en el seno cavernoso8. La radioterapia convencional se administra en dosis de 40–50 Gy fraccionadas en 4 a 6 semanas. Se logra control del hipercortisolismo en alrededor del 80% de los pacientes tras 5 a 10 años de seguimiento, con un promedio de 2 años para lograr la remisión11,12. Entre sus complicaciones destacan el hipopituitarismo, presente entre el 50 y 100% de los casos; el daño vascular y de estructuras vecinas; la necrosis y la epilepsia del lóbulo temporal y la aparición de neoplasias secundarias11,12.
La ventaja fundamental de la radiocirugía sería la administración focalizada de la radiación, lo que se traduciría en mayor efectividad terapéutica y menos complicaciones. La serie de Jagannathan et al., que incluyó y siguió a 89 pacientes tratados con radiocirugía después de una resección transesfenoidal fallida por un tiempo promedio de 45 meses, reporta la curación en el 54% de ellos en un tiempo promedio de 13 meses y una disminución del tamaño tumoral en el 69% de los casos. Entre los efectos adversos destacó la aparición de un nuevo déficit hormonal hipofisiario en el 22% de los pacientes, trastornos visuales en el 6% de ellos y un 20% de recaída del hipercortisolismo13.
En relación con el tratamiento médico, éste puede ir dirigido a inhibir la esteroidogénesis, la secreción de ACTH o a bloquear al receptor de glucocorticoides. Habitualmente se utiliza como terapia coadyuvante después del fracaso de la resección transesfenoidal, antes de la segunda cirugía o mientras se espera que la radioterapia logre controlar el hipercortisolismo8.
Los inhibidores de la esteroidogénesis bloquean la síntesis de cortisol y pueden usarse solos o combinados. Una de sus desventajas es el requerimiento progresivo de dosis mayores, pues en la Enfermedad de Cushing se eleva el punto de ajuste (set point) para inhibición de ACTH por parte del cortisol. Por otro lado, dada la posibilidad del desarrollo de insuficiencia suprarrenal, se requiere monitorización programada del cortisol plasmático o urinario8,14.
Entre estos fármacos destaca el ketoconazol, derivado imidazólico que inhibe a las enzimas 17,20 liasa, 11ß hidroxilasa, 17α hidroxilasa y P450 scc, y logra el control del hipercortisolismo en el 70% de los casos usado como monoterapia (400 a 1200 mg/d). Otra alternativa es el Metirapone, que inhibe la 11ß hidroxilasa y tiene una efectividad cercana al 75% administrado en dosis entre 750-6000 mg/d14.
Una tercera opción es el Mitotane, inhibidor de la P450 scc, 11 y 18 hidroxilasa y 3ß hidroxiesteroide deshidrogenasa, utilizado principalmente en el tratamiento del cáncer suprarrenal. Su uso en Enfermedad de Cushing yugula el hipercortisolismo en el 80% de los casos, pero con un 60% de recidiva al usarlo como monoterapia, una alta incidencia de efectos secundarios y elevado costo económico. Otros inhibidores de la esteroidogénesis son el aminoglutetimide, que bloquea la P450scc con menor potencia, y el etomidato, que inhibe la 11ß hidroxilasa y la P450scc y es el único disponible para ser administrado por vía intravenosa14.
Para modular la secreción de ACTH se han utilizado distintos agentes, sin existir en la actualidad más que comunicaciones de pocos casos. Octreotide, un análogo de somatostatina, es capaz de disminuir la secreción de CRH in vitro, pero no in vivo, lo que se ha atribuido a “down regulation” de los receptores de somatostatina inducido por cortisol. Otro análogo de somatostatina, el SOM 230, ha logrado reducir, en estudios preliminares, la secreción de ACTH actuando sobre receptores tipo 58,14.
Entre los agonistas dopaminérgicos, tanto la bromocriptina como la cabergolina han conseguido disminuir los niveles de ACTH y cortisol libre urinario en cerca de la mitad de los pacientes, a través de un mecanismo aún no precisado14.
La última alternativa de tratamiento médico es el Mifepristone, inhibidor competitivo de los receptores de glucocorticoides, andrógenos y progestinas. Se ha comunicado su uso exitoso en un paciente con Enfermedad de Cushing recidivada, en que se controlaron los elementos clínicos y bioquímicos de hipercortisolismo durante 18 meses8,14.
La última aproximación terapéutica la constituye la suprarrenalectomía bilateral, tratamiento efectivo que en la actualidad se realiza preferentemente por vía laparoscópica, lo que ha disminuido notoriamente la incidencia de complicaciones y el tiempo de hospitalización8,15. Entre sus inconvenientes se encuentran el requerimiento permanente de terapia sustitutiva con gluco y mineralocorticoides y el desarrollo de Síndrome de Nelson, condición caracterizada por elevación de ACTH, hiperpigmentación y crecimiento de un tumor hipofisiario frecuentemente invasivo, cuya etiopatogenia aún no ha sido aclarada. La incidencia de esta última fluctúa entre 8 y 42%, en estudios de seguimiento con resonancia magnética selar, siendo mayor en pacientes con concentraciones de ACTH mayores a 100 pg/mL durante el primer año post cirugía8,14,16,17.
En conclusión, este caso destaca la importancia que tiene el seguimiento activo y prolongado de los pacientes con Enfermedad de Cushing que han sido operados exitosamente, aun cuando no presenten el cuadro clínico típico, pues alrededor de un cuarto de ellos recaerá y quedará expuesto a los efectos nocivos del hipercortisolismo, condición para la que existen las alternativas terapéuticas descritas.
Referencias