Introducción

La prevalencia de microalbuminuria (MI), definida como la excreción urinaria de albúmina (EUA) entre 30 y 300 mg/d, es alta en pacientes diabéticos; en DM2 se estima en 20-30%, y, sin mediar intervención, cada año el 5% progresa a macroalbuminuria (MA); en DM1 estas cifras se elevan a 30-40% y 7,5%, respectivamente.

El riesgo relativo de morbi-mortalidad cardiovascular es mayor en los microalbuminúricos, tanto diabéticos como hipertensos, que en la población general. En el estudio danés WHO MONICA, en un seguimiento a 10 años, la sobrevida fue un 6% menor en los microalbuminúricos versus los normoalbuminúricos.

Se ha encontrado que la EUA entre 30-100 mg/d aumenta progresivamente el riesgo de desarrollar microalbuminuria franca (RR=12,4) y de presentar complicaciones cardiovasculares (RR=10,0)1.

Microalbuminuria y riesgo aumentado de nefropatía diabética (ND) y de enfermedad cardiovascular (ECV)

Mogensen en 1987 señaló que el 80% de los DM1 microalbuminúricos progresan a proteinuria clínica en 10 años de seguimiento. En los DM2 hipertensos y normotensos, la MI se asocia con disminución de la filtración glomerular, en períodos cortos de observación.

Existe evidencia de la fuerte asociación entre MA o proteinuria y la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Los pacientes DM1 y DM2 microalbuminúricos están en mayor riesgo de desarrollar MA, y cuando esto ocurre, la probabilidad de presentar ERC es muy alta.

Hasta ahora no está aclarada la relación entre MI y el aumento de morbi-mortalidad cardiovascular, precisándose más estudios que expliquen esta asociación. Mogensen (1984) informa que en DM2 la presencia de MI se asocia con aumento de la mortalidad por causa cardiovascular, aún antes que presenten ERC.

En 1996, en DM2 microalbuminúricos, Mujica y cols, encontraron una mayor frecuencia de alteraciones electrocardiográficas y de la ergometría en comparación con los normoalbuminúricos, igualados en frecuencia de hipertensión arterial2.

La evidencia epidemiológica indica que la albuminuria es predictiva de un aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular (proteinuria, hipertensión, diabetes); hay una relación directa entre la excreción de albúmina e infarto al miocardio o accidente vascular encefálico. Se ha demostrado que la MI es un poderoso predictor de estos hechos y de mortalidad, en pacientes diabéticos y no diabéticos3. El estudio HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators) realizado en 9.541 individuos mayores de 55 años, con historia de enfermedad cardiovascular o diabetes y con al menos un factor de riesgo cardiovascular encontró que la MI aumenta el riesgo de sucesos cardiovasculares mayores, con un riesgo relativo de 1,83 en general y de 1,97 en los DM2 y DM1.

Los mecanismos que relacionan la MI con los sucesos cardiovasculares aún son desconocidos; sin embargo, se ha establecido que los factores aterogénicos como hipertensión, dislipidemia y aumento de la trombogénesis se encuentran con mayor frecuencia en los pacientes microalbuminúricos.

Durruty y cols, observaron en DM2 que el 50% de los microalbuminúricos eran hipertensos vs el 23% de los normoalbuminúricos (p < 0,05). Al estudiar los perfiles lipídicos de pacientes DM2 coronarios y no coronarios, normo y microalbuminúricos, se encontró que los micro-coronarios tenían niveles significativamente más altos de triglicéridos, beta lipoproteínas, prebetalipoproteína, apolipoproteína B y liproteína (a); a su vez, eran más bajos los de apolipoproteína A y alfalipoproteínas; concluyeron que en estos pacientes la MI estaba asociada a perfil aterogénico y cardiopatía coronaria4.

Mecanismos patológicos de la albuminuria (Figura 1)

La hiperglicemia es el factor inicial más importante en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes, incluida la MI. En pacientes diabéticos se ha descrito muy bien la asociación de la MI con la ND y la ECV, pero no así el mecanismo subyacente. Se ha propuesto un proceso fisiopatológico común que incluye disfunción endotelial generalizada, inflamación crónica de bajo grado5 y/o anormalidades del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Con estas observaciones se planteó en 1989 la “Hipótesis del Steno”, según la cual, la relación entre MI y disfunción endotelial generalizada, sería por alteración en la regulación de una serie de enzimas encargadas del metabolismo de la matriz extracelular6.

Existen condiciones asociadas a daño endotelial que predisponen a los individuos a presentar MI tanto en la población general como en la diabética.

La MI puede ser detectada en pacientes no diabéticos y normotensos con ECV, en individuos del sexo masculino y en mujeres en terapia de reemplazo hormonal7. En estos casos, la MI puede ser el resultado de una disfunción endotelial, además que puede existir daño en otros componentes de la pared del vaso, en la matriz extracelular o en la membrana basal.

En DM1 la MI se asocia estrechamente con microangiopatía en otros lugares (ej. retinopatía diabética), relación que es menos evidente en DM28. La tasa de eliminación de albúmina se correlaciona con disfunción endotelial en DM1 y DM2. Los marcadores crónicos de inflamación, como la Proteína C Reactiva ultrasensible (PCRu) también se correlacionan con los niveles de MI en la población diabética10.

Existe evidencia de que la disfunción endotelial precede a la MI, ya que algunos marcadores de disfunción endotelial, tales como el factor de von Willebrand y la tasa de escape transcapilar de albúmina, están presentes y elevados antes de la aparición de MI en DM111. Lo anterior es más difícil de definir en paciente DM2, ya que existen asociados otros factores de riesgo de ECV.

La disfunción endotelial explicaría la relación existente entre MI y ECV en pacientes diabéticos. Si el endotelio sistémico está dañado, es probable que el endotelio glomerular también lo esté, ya que se encuentra expuesto al mismo medio hiperglicémico. Para entender cómo la disfunción del endotelio glomerular lleva a MI es necesario comprender la estructura y funcionamiento de la Barrera de Filtración Glomerular (GFB).

La GFB esta compuesta por tres capas: endotelio glomerular y su glicocálix, membrana basal glomerular (GBM) y epitelio glomerular (podocitos).

Endotelio glomerular. Es fenestrado y está cubierto por glicocálix tanto en los dominios fenestrados como en los no fenestrados. El glicocálix es una capa compuesta por glicoproteínas y proteoglicanos como el heparán sulfato (HSPG), de carga negativa, que le confiere las características de negatividad. La extracción del glicocálix aumenta la permeabilidad vascular a proteínas, evidenciando que su presencia e integridad impide el paso de macromoléculas12 tanto en capilares
sistémicos como glomerulares, de manera que el endotelio glomerular contribuye significativamente a formar la barrera a macromoléculas13. Usando técnica de microscopía electrónica ha sido demostrado que las especies reactivas de oxígeno (ROS) alteran el glicocálix, causando gran proteinuria sin una alteración estructural identificable en la GFB14.

Membrana basal glomerular. Es una red de laminillas y colágeno asociada a HPSG. También contribuye a la barrera de filtración.

Figura 1. Mecanismos patogénicos de la albuminuria. SRAA (sistema renina angiotensina aldosterona), PKC (protein kinasa C), AGEs (productos de glicosilación avanzada), AGT II (angiotensina II), PA (presión arterial), TGF? (factor de crecimiento transformante), ROS (especies reactivas de oxígeno), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), NO (óxido nítrico).

Epitelio glomerular. Los podocitos extienden su citoplasma en estructuras pedicelares que se interdigitan y forman los diafragmas de hendidura. Esta estructura molecular sería la capa más restrictiva de la GFB al paso de agua y moléculas. Así lo demuestra el efecto de mutaciones en proteínas específicas de los podocitos, como la nefrina, cuya alteración resulta en un Síndrome Nefrótico Congénito15.

Una vez que la microalbuminuria aparece, se producen cambios característicos en la estructura glomerular, aunque heterogéneos. Se describen inicialmente aumento en el tamaño del glomérulo, engrosamiento de GBM, expansión mesangial y eliminación de los podocitos.

La expansión mesangial y la multiplicación de capilares producto de la angiogénesis producen aumento del glomérulo.

En relación con el glicocálix, los individuos DM1 tienen una disminución del volumen sistémico de glicocálix que se correlaciona con la MI y con episodios de hiperglicemia aguda16. Los cambios en la GBM o en los podocitos no se correlacionan con MI en diabetes. Se ha demostrado que el incremento en el flujo de albúmina por el glomérulo en DM es debido a un defecto en la selectividad de carga molecular y no de tamaño, al menos inicialmente, lo que es consistente con un daño en el glicocálix17. Los cambios en la estructura glomerular son menos marcados en DM2.

Se ha explicado cómo se afecta el endotelio glomerular en la MI, pero es necesario comprender cómo la hiperglicemia produce esta alteración. La hiperglicemia ejerce sus efectos adversos a través de la activación de las siguientes vías: productos de glicosilación avanzada (AGEs), poliol, proteína kinasa C (PKC) y hexosamina, los que generan alteraciones en una serie de efectores intracelulares.

Existen algunos intermediarios para los cuales se ha identificado un rol en la producción de MI como son las ROS, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), sistema hormona de crecimiento (HG)/ factor de crecimiento insulino-simil (IGF) y citoquinas proinflamatorias. El factor transformante de crecimiento beta (TGF?), mediador pro fi- brótico, tiene un rol en la progresión de ND, no en el mecanismo de producción de MI18.

Se ha propuesto al estrés oxidativo como el mecanismo unificador mediante el cual las cuatro vías, dependientes de la hiperglicemia, ejercen su efecto celular.

ROS. Aumentan en respuesta a la hiperglicemia, por sobreproducción en la cadena de transporte de electrones de la mitocondria. En situaciones normales la enzima superóxido dismutasa endógena es capaz de neutralizar el exceso de ROS, pero se ve sobrecargada en los episodios de hiperglicemia. La normalización de la producción de ROS bloquea las cuatro vías efectoras. Además, los ROS ejercen efectos celulares directos como disminución de la producción glomerular de HSPG, disrupción del glicocálix endotelial y activación del factor de necrosis kappa beta (NF?B), que es un regulador de inflamación. En modelos no-diabéticos, in vivo e in vitro, un mimético de la enzima superóxido dismutasa disminuye el aumento de la permeabilidad glomerular19. La sobreexpresión transgénica de la enzima atenúa la injuria renal produciendo disminución en la tasa de eliminación de albúmina20.

VEGF. Es un factor de angiogénesis y permeabilidad endotelial. En el glomérulo es producido por los podocitos y se cree mantiene las fenestraciones endoteliales. Tanto en modelos animales como humanos de DM1 existe evidencia de que los niveles séricos de VEGF están relacionados con hiperglicemia y MI. Asímismo, su inhibición disminuye la EUA21,22. VEFG tiene la potencialidad de alterar las características de permeabilidad del endotelio, existendo evidencia que tanto la sobreproducción como la disminución de VEFG por los podocitos resulta en anormalidades glomerurales, incluyendo proteinuria23.

Sistema GH/IGF. Se pueden detectar alteraciones en el sistema GH/IFG en diabetes experimental, lo que se asocia a hipertrofia glomerular y microalbuminuria. Análogos de somatostatina atenúan el aumento de IGF-1 y por lo tanto la hipertrofia renal y disminuyen la tasa de eliminación de albúmina24. En DM1, los niveles séricos de GH y los niveles urinarios de IGF-1 se encuentran elevados y se correlacionan con MI. Pese a lo anterior, no está claro el rol a nivel estructural.

TNFα. Es una citoquina proinflamatoria con diversas acciones, entre ellas aumenta la producción de Interleukina-6 (IL-6), que regula la PCRu, incrementa la permeabilidad endotelial y altera directamente el glicocálix25. TNF?, IL-6 y PCRu se encuentran elevadas en DM1 y DM2. Los niveles de IL-6 se correlacionan con albuminuria y los de PCRu con ECV26,27.

El aumento de células grasas en la obesidad se ha relacionado con un estado proinflamatorio generalizado, ya que los niveles de TNF?, IL-6 y adipocitoquinas (con excepción de adiponectina) se encuentran elevados. Leptina (un tipo de adipocitoquina) induce permeabilidad vascular y trabaja sinérgicamente con VEFG para estimular la angiogénesis; además, sus niveles séricos se correlacionan con ND28.

SRAA. La relación de DM con HTA, retinopatía, nefropatía y enfermedad cardiovascular, ha involucrado al SRAA en la iniciación y progresión de estos desórdenes. Se ha demostrado que los inhibidores del SRAA reducen significativamente la incidencia de las complicaciones vasculares de la DM. El SRAA favorece la disfunción endotelial por diferentes vías, entre ellas, aumentando el estrés oxidativo y manifestando actividad proliferativa y protrombótica29. Más específicamente, estimula la producción de radicales superóxido, TGF-?, endotelina y factor inhibidor del plasminógeno 1 (PAI-1) que finalmente interfiere con la función del óxido nítrico (NO)30. Por otro lado, estudios recientes han mostrado una interacción entre SRAA y las vías de señalización de la insulina, compartiendo una serie de mediadores río abajo e intercomunicándose en distintos niveles. La unión de insulina a su receptor activa una cascada de interacciones moleculares, activando la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K), promoviendo la translocación de los receptores de glucosa GLUT-4 a la membrana para facilitar la entrada de glucosa a la célula. A su vez, mediante esta vía, la insulina en el endotelio estimula la fosforilación de la óxido nítrico sintetasa (NOs) lo que promueve la síntesis de NO y por consiguiente, produce vasodilatación aumentando la llegada de glucosa a las células31. Se ha visto que la angiotensina II, mediante la unión al receptor de angiotensina 1 (AT1), tiene un efecto inhibitorio en la señalización insulínica vía PI3K inhibiendo la captación de glucosa, produciendo un estado de resistencia a insulina, así como disminuyendo la produción de NO32. La inhibición de angiotensina II, tanto por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como por antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), aumenta la entrada de glucosa a la célula y mejora la vasodilatación mediada por NO.

La insulina puede activar la vía de la proteína kinasa activadora de mitosis (MAPK) promoviendo crecimiento celular, trombosis e inflamación. En estados de resistencia a insulina tales como DM e HTA, la sobreactivación del SRAA estimularía esta vía promoviendo las acciones antes mencionadas, llevando a complicaciones cardiovasculares33.

Además, angiotensina II ejerce cambios hemodinámicos, ya que aumenta la presión sistémica y por tanto, la del capilar glomerular, lo que conlleva hiperfiltración y posterior proteinuria.

Genética y complicaciones crónicas. Las complicaciones crónicas se producen en los pacientes diabéticos genéticamente susceptibles, donde serían múltiples los genes posiblemente afectados por polimorfismos. Se ha buscado con SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) la asociación con enzima convertidora de angiotensina II (ECA), IL-6, TGF-b, VEGF y enzima óxido nítrico sintetasa entotelial (eNOs), sin embargo, ninguna ha sido validada. Se ha estudiado el SNP (AAT a AGT) de la nefrina, que cambia asparragina por serina; aunque la expresión de nefrina está disminuida en los nefrópatas, y en población chilena existe el polimorfismo, no se encontró asociación con ND, ni con su progresión34. En las investigaciones GWA (Genome Wide Association Studies) se ha encontrado que las regiones cromosomales relacionadas con ND son: 7, 10, 14 y 18. El la región 7 se encuentra el gen de los AGE, de su receptor y de la eNOs.

Varios estudios han demostrado que la diabetes y la hipertensión son importantes factores de riesgo para desarrollar lesión cardiovascular y renal. La coexistencia de hipertensión y diabetes aumenta el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares; también han sido ampliamente estudiados los efectos del control de la presión arterial.

La asociación de diabetes con hipertensión arterial parece ejercer un efecto sinérgico en el desarrollo de la enfermedad coronaria, pues la hipertensión coexistente está asociada a la duplicación de las tasas de microalbuminuria, hipertrofia de ventrículo izquierdo, señales electrocardiográficas de infarto del miocardio e historia previa de otros sucesos cardiovasculares que pueden ocurrir incluso al momento del diagnóstico inicial de diabetes.

Tratamiento de la albuminuria. La detección de MI proporciona la posibilidad de evitar la progresión del daño renal, ya que es una señal temprana de nefropatía diabética. El grado de albuminuria se relaciona directamente con el avance del deterioro renal. Además, el hecho que la MI podría servir como marcador de daño orgánico cardiovascular subclínico y que la elevación leve o moderada de la creatinina se asocia con un riesgo aumentado de ECV o muerte y con la disminución de la filtración glomerular, hacen necesario considerar medidas terapéuticas antiproteinúricas y antihipertensivas.

Se ha demostrado que la reducción de la albuminuria, en pacientes DM1 y DM2, normotensos e hipertensos, por inhibición del SRAA por los IECA y los ARAII, protege del daño renal y de ECV.

DM1. Los estudios y sus citas se presentan en la Tabla 1. En DM1 microalbuminúricos normotensos se obsevó que 5 mg/d de enalapril disminuyen la EUA un 35-45%; el 18% de los normotensos con placebo elevaron la albuminuria al rango 30-300 mg/d, en el año de seguimiento; con el objeto de eliminar el factor individual, en un diseño cruzado, Durruty y cols, demostraron que la efectividad del IECA era independiente del control metabólico y de la presión arterial. En 1994 Viberti y cols, en el estudio importante del “European Microalbuminuria Captopril Study Group” publicaron que el captopril redujo a los dos años en un 50% la MI y la presión arterial en forma significativa. Ravid, en un seguimiento a 5 años mostró que los tratados con IECA no tuvieron incremento en la MA, mientras que el grupo con placebo desarrolló proteinuria clínica. En 73 DM1 microalbuminúricos tratados con IECA, a 5 años, se redujo o retardó el daño glomerular estructural.

El estudio de Lewis en 1993 (Diabetic Nephropathy Study) encuentra en diabéticos nefrópatas que el captopril reduce no sólo la progresión a insuficiencia renal o muerte, sino que también disminuye la MI, independiente del efecto sobre la presión sistémica.

DM2. En varios estudios (Tabla 2) se encuentra que la intervención inhibiendo el SRAA disminuye la albuminuria y preserva la función renal. En 1996, Durruty y cols35, demostraron, en un seguimiento a 18 meses en que en DM2 microalbuminúricos normotensos el enalapril 10 mg/d redujo los niveles de albuminuria en un 65%, logrando la normalización en un 20%; en los hipertensos la efectividad del enalapril fue superior al acebutolol. En esta experiencia, el éxito en frenar o incluso revertir la EUA fue mayor cuando se encuentra en los rangos inferiores (30-100 mg/24 h). Ravid en Israel (1996) demostró que el uso de IECA en DM2, en 7 años de seguimiento, puede prevenir la progresión de la microalbuminuria en pacientes normotensos e hipertensos. En el estudio MARVAL (The Microalbuminuria Reduction with Valsartan), la EUA se redujo en un 44% al tratarse con 80 mg/d de valsartan, durante 6 meses.

Aunque el bloqueo del SRAA es claramente benéfico en disminuir la albuminuria y mejorar los “outcomes”, la dosis óptima de IECA y ARAII no se ha establecido. En el estudio IRMA-2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria), dosis mayores de irbesartan (300 mg/d) eran más efectivas en los resultados renales independiente de los cambios en la presión arterial y aunque ésta alcance un nivel estabilizado. En los hipertensos, según Rossing 2005, el usar 900 mg/d, disminuye en un 15% adicional la microalbuminuria (comparado con 300 mg/d), sin cambios en la presión arterial. Sin embargo, la tolerabilidad del tratamiento con altas dosis a largo plazo debe ser establecido.

En el estudio RENAAL, pacientes tratados con losartan, la reducción de un 50% de la albuminuria en los primeros 6 meses, se asoció con un 50% de disminución del riesgo de insuficiencia renal. En el trabajo IDNT con irbesartan, la disminución del riesgo de 71% (medido como aumento al doble la creatinina), era independiente del efecto sobre la presión arterial; sin embargo, una significativa disminución de la función renal también ocurre, mayor a 1 ml/min/1,73m2, causado por el envejecimiento según las guías National Kidney Foundation.

Un aumento de la supresión del SRRA, con mayor protección renal, estaría dado por el tratamiento combinado de un IECA con ARAII, en el estudio CALM (The Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria Study) en DM2 hipertensos, el bloqueo dual redujo (p < 0,05) la presión arterial y la albuminuria. También sería efectivo el adicionar un inhibidor de la aldosterona o un inhibidor de la renina, aunque no hay estudios que lo avalen.

Consideraciones finales. La determinación de MI en los pacientes diabéticos tendría una importancia clínica similar a la presión arterial y al perfil lipídico, en la pesquisa de enfermedad cardiovascular. La MI es expresión de daño renal y de disfunción endotelial vascular y predictor de la evolución de las complicaciones y de la mortalidad en pacientes diabéticos.

Las dos grandes razones que avalan la necesidad de detectar sistemáticamente la MI son: 1) es el marcador clínico más temprano de la presencia de nefropatía asociada a diabetes, y 2) constituye un factor de riesgo cardiovascular independiente y un marcador de mortalidad CV.

La presencia de MI persistente implicaría el inicio de un tratamiento farmacológico y una intervención más intensiva sobre los otros factores de riesgo cardiovascular.

En pacientes diabéticos la presencia de MA es la señal predictiva más importante de daño renal y cardiovascular; indicando daño vascular en el glomérulo y reflejando la enfermedad vascular de todo el organismo.

Los niveles aumentados de albúmina en la orina serían un “nuevo marcador” de riesgo cardiovascular y renal, independiente de los otros factores de riesgo; su disminución producida por las terapias es predictivo de protección de daño renal y vascular.

La identificación temprana y el manejo de los pacientes con MI es fundamental, ya que es más fácil de manejar que la proteinuria, porque la presión arterial suele ser más baja y la función renal está aún conservada.

En los pacientes diabéticos con diagnóstico de MI el tratamiento debe estar dirigido a disminuir la albuminuria o evitar que progrese, y además, a tomar las medidas necesarias para mantener la presión arterial, la glicemia y los lípidos en límites recomendados, para evitar complicaciones vasculares y renales a mediano y largo plazo. Es posible que el objetivo no se logre en todos los pacientes, habrá casos individuales “no respondedores”, pero en la mayoría de los pacientes diabéticos podrán prevenirse las complicaciones crónicas.

La MI permitiría identificar a aquellos DM1 y DM2 en mayor riego de desarrollar micro y macroangiopatía, por lo que deberán ser sometidos a un estricto control metabólico y a un eficaz tratamiento de la hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad.

Tabla 1. Protección renal con tratamiento farmacológico en pacientes diabéticos tipo 1 con microalbuminuria

EUA: eliminación urinaria de albúmina, ND: nefropatía diabética.

Tabla 2. Protección renal con tratamiento farmacológico en pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria

EUA: eliminación urinaria de albúmina, ND: nefropatía diabética

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