Introducción

La insulina es una hormona secretada por el pancreas que regula los niveles de glicemia en el organismo, una produccion insuficiente de esta genera un estado de desequilibrio metabolico en el cuerpo, lo cual produce un estado de hiperglicemia con comorbilidades a nivel de distintos organos.

La diabetes mellitus en caninos, se genera por una deficiencia absoluta o relativa de la produccion de insulina por parte de la celula beta, en conjunto con un estado de insulinoresistencia1, y no solo afecta la degradacion de carbohidratos, sino también de lipidos y proteinas, lo cual se traduce en una falla del funcionamiento de varios sistemas del organismo. Tomando en cuenta el hecho de que el organismo esta compuesto por una serie de sistemas en que todos estan interconectados, se entiende que la falla de uno de los sistemas, causara una reaccion en cadena comprometiendo la calidad de vida.

La diabetes mellitus es una de las alteraciones endocrinas mas frecuentes, afecta a perros mayores o de mediana edad, y su prevalencia ha ido aumentando con los años. Hace treinta años, se diagnosticaba diabetes a 19 de cada 10.000 perros que visitaban las clinicas veterinarias de Estados Unidos2-3. En 1999, la prevalencia se habia multiplicado por tres: la diabetes afectaba a 58 de cada 10.000 perros que acudian a las clinicas veterinarias4.

Estudios de prevalencia han mostrado una frecuencia de 0,32% en caninos del Reino Unido5, y 1,33% en hospitales italianos6.

En Chile hasta la fecha no se habian realizado estudios de prevalencia de diabetes mellitus canina, asi como tampoco se ha evaluado la presencia de diabetes tipo 1 o 2, ya que no se cuenta con estudios de anticuerpos.

La diabetes mellitus se inicia por un estado mantenido de hiperglicemia que puede ser consecuencia de un defecto en la produccion de insulina por las celulas pancreaticas β, una deficiente accion insulinica sobre la glucosa, o por una asociacion de las dos causas antes mencionadas7.

La etiologia de diabetes mellitus en el perro es principalmente autoinmune, ya que se ha establecido la presencia de anticuerpos GAD 65 e IA-2, los cuales se han caracterizado en la diabetes tipo 1 del humano8. Entre los factores desencadenantes, se han encontrado la predisposicion genetica, infecciones, medicamentos que produzcan resistencia a la insulina, obesidad, y la pancreatitis. Finalmente el resultado es una perdida irreversible de la funcion de las celulasβ pancreaticas, en conjunto con un estado de insulinoresistencia9. Respecto a la prevalencia de edad, la mayoria de los caninos al momento de ser diagnosticados se situa entre los 4 y los 14 años, con un pico de prevalencia entre los 7 y 9 años de edad9, lo que sumado a la presencia de autoinmunidad, hace que la diabetes mellitus del canino sea similar a la diabetes tipo LADA (diabetes latente autoinmune del adulto).

Estudios epidemiologicos han demostrado que los perros que se ven mas afectados son los menores de 5 años. La supervivencia es aproximadamente de 3 años luego de su diagnostico, teniendo una mayor mortalidad en los primeros 6 meses. También se ha observado que el 64% de los perros con diabetes mellitus que han sobrevivido a las estabilizaciones iniciales, son capaces de sobrevivir el primer ano luego del diagnostico5.

En un estudio prospectivo realizado en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, se encontró que de los 4.470 pacientes nuevos atendidos, 331 fueron diagnosticados con algún tipo de endocrinopatía, correspondiendo a un 8% del total de los pacientes. De estos pacientes endocrinos un 10% fue diagnosticado con diabetes mellitus (Figura 1).

Se encontró que la frecuencia era mucho mayor en hembras respecto a los machos, correspondiente a un 69,2% de los casos correspondientes a diabetes mellitus (Figura 2). Esto difiere según las guías del MINSAL 2011, en las cuales según el estudio de Carrasco no se encontraron diferencias entre hombre y mujer, y su incidencia era bastante baja, correspondiendo a 6,58 por 100.00 habitantes/año10.

 

Por esta razón es necesario un método de clasificación estandarizado de la diabetes mellitus en caninos, puesto que nos encontramos ante un proceso multifactorial con diferentes categorizaciones etiopatogénicas y clínicas que harán que el tratamiento de un diabético sea muy diferente al de otro, incluyendo en esto la necesidad o no de insulina exógena (en base a la producción endógena de la misma), y a la existencia o no de complicaciones de los diferentes órganos y sistemas11.

Los principales signos clínicos que detectan los propietarios y que los lleva a realizar una visita al veterinario son poliuria, polidipsia, polifagia, y la pérdida de peso 12. Las complicaciones más frecuentes en caninos relacionadas con la diabetes son las infecciones del tracto urinario inferior, y la aparición de cataratas. Estas últimas se caracterizan por ser irreversibles y pueden evolucionar rápidamente. El riesgo de desarrollarlas parece no tener relación con el nivel de hiperglucemia, sin embargo, aumenta con la edad12.

Para realizar un buen control de los signos clínicos en caninos, es necesaria la administración de insulina por ser principalmente insulinopénicos asociado a la destrucción de las células beta pancreáticas. Comúnmente la elección a escoger como tratamiento es la insulina porcina o humana, ya que tienen una estructura molecular muy similar disminuyendo el riesgo de una reacción alérgica.

La insulina es una hormona formada en los islotes de Langerhans. Es una proteína de 51 aminoácidos y consta de dos cadenas de polipéptidos designados como A y B13. La cadena A tiene 21 aminoácidos y la B 30 aminoácidos, están unidas por 3 puentes de disulfuro que conforman el péptido C.

La insulina es compactada y en forma de cuña, el vértice de la cuña está formado por la cadena B, que en este sitio cambia de dirección. La insulina también puede adoptar una estructura cuaternaria, pero en la sangre se encuentra principalmente como dímero complejo con simetría binaria. Además, se pueden encontrar hexámeros estabilizados por iones Zn+2 que representan la forma de almacenamiento de la insulina en el páncreas14.

Aunque hay algunas diferencias en la composición de aminoácidos entre todas las especies, estas son pequeñas; por ejemplo, las vacas, las ovejas, los caballos, los perros y las ballenas se diferencian sólo en las posiciones 8, 9 y 10 de la cadena A, como consecuencia las actividades biológicas de la insulina no son muy específicas de cada especie. Dentro de las especies domésticas, la insulina felina es más similar a la bovina, y la canina se parece a la insulina humana y es idéntica a la porcina en su estructura aminoacídica15.

Inicialmente la insulina se biosintetiza como proinsulina, una forma inactiva en las células β pancreáticas a nivel del aparato de Golgi de estas células, la proinsulina conduce a la forma activa de la insulina por pérdida de un fragmento peptídico: el péptido C. La insulina puede almacenarse como dímero o hexámero, en esta última forma un complejo con dos moléculas de zinc16.

Cabe destacar que los primeros estudios que asociaron el páncreas con el metabolismo de los hidratos de carbono fueron realizados por von Mering y Minkowski en 1889, al demostrar que la pancreatectomía en los perros mostraba unos signos similares a los característicos de la diabetes mellitus. Más tarde, Banting y Best, demostraron que la inyección de extractos pancreáticos podía aliviar los signos de la diabetes mellitus en los perros y en el ser humano15.

En el año 1977, Genentech, Inc., informó la producción de la primera proteína humana en bacterias, usando un gen recombinante sintético. Un año más tarde, en 1978, la misma compañía anunció su exitosa producción de insulina humana en una bacteria Escherichia coli. Lo anterior fue un hecho clave en la biotecnología17. Todas las insulinas disponibles en el mercado son prácticamente idénticas a la hormona natural y ejercen el efecto propio de esta, aunque se han realizado ligeras modificaciones en la molécula original que son responsables de las diferencias farmacocinéticas que caracterizan a cada preparado.

La clasificación de los tipos de insulina se hace en base a su actividad, por lo tanto, existen de acción rápida, intermedia, prolongada, e insulinas combinadas. Los factores que afectan su absorción son el volumen de la dosis, al administrar grandes volúmenes se retarda la absorción; el sitio de administración, al aplicarla en sitios móviles se ve favorecida; condición de la piel, un tejido dañado retarda la absorción; y la variabilidad individual, ya que una misma insulina tiene diferente efecto en cada individuo13.

La primera insulina análoga desarrollada en veterinaria es la Caninsulin®, la cual es una insulina que no se encuentra en nuestro país, es una insulina de acción intermedia de 40 UI de insulina porcina altamente purificada, compuesta por un 30% de insulina-zinc amorfa, y un 70% de insulina-zinc cristalina. En perros tiene un pico de actividad a las 3 h post-inyección, el efecto se mantiene gracias a la fracción cristalina que comienza su acción más lenta y presenta un pico de actividad de 7 a 12 h post-inyección. La dosis inicial en perros estables es de 0,5 UI/kg una vez al día18.

Entre las insulinas de uso humano utilizadas en caninos encontramos insulina de duración intermedio como la NPH, la cual corresponde a una insulina porcina altamente purificada, la adición de la protamina a la insulina aumenta la duración de su efecto sobre la glucosa, cuya duración en general es de 12 h, con un pick de acción a las 6 h. La dosis en caninos varía entre 0,5 a 1,5 UI/kg19. Desde 1982 se obtiene por tecnología de DNA recombinante humano con plásmidos de Escherichia coli no patógena.

La Glargina es una insulina sintética producida con tecnología ADN recombinante, es una solución acuosa, cristalina y ácida. Al administrarse por vía subcutánea forma depósitos que permiten la liberación y absorción sostenida13, puede tener una duración entre 18 a 24 h, con un pick a las 7 h. La dosis inicial corresponde a 0,5 UI/kg cada 12 h, ya que en general su duración no logra las 24 h19.

La insulina Detemir es producida a través de ADN recombinante en el hongo Saccharomyces cerevisiae. Es un análogo de insulina basal de larga duración, con un perfil de acción constante y una duración prolongada de su efecto. La dosis administrada es de 0,2 UI/kg cada 12 h, ya que tiene una mayor potencia que Glargina en caninos.

Por lo general, la insulina de larga duración como ésta logra mantener su efecto hasta 20 h post-inyección, con un pick de acción entre las 8 a 10 h13.

Discusión

Respecto a la diabetes mellitus canina, existe bastante poca información en nuestro país. Una detección temprana de la diabetes, y un adecuado tratamiento son claves para evitar futuras complicaciones en perros. Debido a que los problemas a largo plazo de la diabetes mellitus son resultado de los niveles prolongadamente altos de glucosa en sangre, una de las manifestaciones oculares más comunes en perros que padecen DM no controlada es la catarata20. Estudios confirman que aproximadamente el 50% de los perros con diabetes mellitus remitidos a un hospital universitario desarrolló cataratas dentro de los 5 y 6 meses del momento del diagnóstico21.

Un reciente estudio de la universidad de Pensilvania encontró que los islotes de Largerhans de humanos y perros son distintos, en humanos el 54% corresponde a células β, el 35% a células α y el 11% a otro tipo de células. En cambio en el perro el 80% corresponde a células β, el 10% a células α y el 10% a PP y Somastostatina, así mismo encontró una pérdida de estas células β en diabéticos, encontrando una similitud entre el diabético tipo 1 canino y humano22. Este hallazgo podría explicar el número de pacientes caninos insulinodependientes encontrados en nuestro país.

En perros jóvenes existe posibilidad de regeneración de los islotes dañados, esta capacidad decrece con la edad22. La diabetes canina puede presentarse desde los 4 a 14 años, siendo detectada con mayor frecuencia entre los 7 y 9 años, y se presenta con mayor frecuencia en hembras que en machos23, esta mayor prevalencia en hembras que en machos, podría estar explicada por factores de insulinoresistencia gatillantes de la diabetes, como la diabetes gestacional, ya que en la etapa de diestro se produce un aumento de la progesterona, así como también el grado de obesidad que presentan las hembras esterilizadas.

Respecto al uso de insulina sintética humana o recombinante, hasta ahora no se han encontrado mayores reacciones adversas en caninos, presentando una distribución farmacocinética bastante similar a la del humano, encontrándose algunas diferencias entre las análogas recombinantes, presentando una mayor potencia la insulina Detemir respecto a la Glargina, y no logrando en general ninguna de las dos una duración de 24 h19.

Conclusiones

La diabetes canina es una enfermedad endocrina que va en aumento en caninos, lo que ha llevado al estudio de diversas insulinas humanas, las cuales a pesar de los distintos protocolos usados, han mostrado en general una adecuada respuesta, cuya principal diferencia se ha encontrado en la potencia y episodios hipoglicémicos.

El conocimiento de la etiopatogenia, y el tipo de insulinas usadas en diabetes mellitus canina, permitirá establecer si el uso de este animal como modelo de estudio
para la insulinización en humanos es adecuado. Además de poseer una visión profunda de la situación a nivel de país, lo que permitiría eliminar factores de riesgo y poder atacar las causas más frecuentes de la diabetes mellitus en Chile.

La diabetes canina es un tema que se ha convertido relevante como patología, y sobre el cual aún falta mucho por saber, por lo cual nuevos estudios son necesarios,
tanto en etiopatogenia, como en terapias farmacológicas.

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