Introducción

Los nódulos tiroideos son un problema clínico frecuente y entre 5 y 10% corresponden a cáncer de tiroides. Además de estudiar la función tiroidea, su enfrentamiento incluye estudio cito-histológico con punción aspirativa con aguja fina (PAF) en casos seleccionados1. El resultado de la PAF debe ser informado de acuerdo al sistema de Bethesda, que los clasifica en seis categorías y recomienda una conducta en cada uno de ellos. En general, los nódulos Bethesda II requieren seguimiento ecográfico periódico, excepto casos específicos con crecimiento significativo o síntomas locales asociados1,2. Los nódulos Bethesda V o VI, salvo casos seleccionados, requieren cirugía. Los nódulos Bethesda III o IV son un grupo heterogéneo, y su manejo requiere la integración de variables clínicas, ecográficas y cito-histológicas para definir entre un amplio espectro de alternativas: seguimiento ecográfico, repetición de la PAF, estudio molecular y cirugía3. En este subgrupo, el antecedente de exposición a radiación, la presencia de ciertas características ecográficas (hipoecogenicidad, mal delimitado, microcalcificaciones y diámetro más alto que ancho), alteraciones nucleares en la cito-histología y estudio molecular sospechoso, aumentan la probabilidad de malignidad y favorecen un manejo quirúrgico3.

La extensión de la cirugía es uno de los elementos más importantes y controvertidos dentro del manejo de nódulos y cáncer diferenciado de tiroides (CDT). En el caso de nódulos benignos e indeterminados que requieran tratamiento quirúrgico, la lobectomía se considera el procedimiento de elección en la mayoría de los pacientes2. Esta estrategia permite un buen control de los síntomas locales y de la enfermedad en aquellos casos cuya histología resulte maligna.

Respecto del CDT, la evidencia actual apoya el manejo individualizado. En relación al tratamiento quirúrgico, la última guía ATA sugiere considerar la lobectomía en tumores intratiroideos seleccionados de hasta 4 cm, basada en múltiples estudios que no han demostrado beneficio de la tiroidectomía total (TT) en sobrevida en estos pacientes2,4,5.

Los partidarios de un manejo más agresivo del CDT sugieren la tiroidectomía total en tumores >1 cm, ya que permite el uso rutinario de yodo radiactivo, facilita la detección de enfermedad bioquímica persistente/recurrente durante el seguimiento, y evita exponer al paciente a una potencial segunda cirugía. Respecto a este punto, la frecuencia de totalización precoz reportada en la literatura es muy variable (6-20%), y depende de la importancia relativa que el equipo tratante le otorgue a hallazgos histológicos no anticipables, incluyendo extensión extratiroidea microscópica, invasión vascular (linfática o venosa), variantes histológicas y compromiso ganglionar6,7.

En relación al riesgo de recurrencia estructural, la evidencia es contradictoria. Mientras algunos estudios no han encontrado diferencia entre lobectomía y TT, otros han reportado una frecuencia levemente mayor en lobectomía8,9. Otros beneficios de la lobectomía incluyen un menor riesgo de complicaciones quirúrgicas y menor requerimiento de suplementación con hormona tiroidea10.

La evidencia respecto a eficacia y seguridad de la lobectomía en CDT es muy escasa fuera de centros de referencia del primer mundo11. El objetivo de este trabajo fue reportar la primera cohorte de pacientes con nódulos tiroideos y CDT tratados con lobectomía según las recomendaciones actuales, por un equipo multidisciplinario en Chile.

Sujetos y Métodos

Sujetos

Este estudio fue aprobado por el Comité Ético Científico en Ciencias de la Salud de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Se incluyeron todos los pacientes de 18 o más años de edad, tratados consecutivamente y seguidos por nuestro equipo en Santiago, Chile, entre enero 2013 y diciembre 2019, que cumplieran los siguientes criterios: 1) tumor intratiroideo ≤ 4 cm si PAF Bethesda I, III, IV, V o VI; sin límite de tamaño si PAF Bethesda II, 2) sin hallazgos sospechosos en el lóbulo contralateral ni adenopatías en la ecografía preoperatoria, y 3) que aceptaran el manejo con lobectomía.

Los criterios de indicación quirúrgica fueron los siguientes: 1) nódulos Bethesda II en caso de síntomas locales atribuibles al nódulo tiroideo; 2) nódulos Bethesda III y IV, que tuvieran calcitonina normal y uno o más de los siguientes: antecedentes personales de radiación, presencia de 2 o más factores de riesgo ecográfico de malignidad (hipoecogenicidad, mal delimitado, microcalcificaciones y diámetro más alto que ancho), alteraciones nucleares significativas en la cito-histología, estudio molecular sospechoso, o preferencia del paciente; 3) nódulos Bethesda V o VI, en todos los casos que aceptaran la lobectomía.

En el caso de los pacientes con diagnóstico histológico de CDT, se describió la presentación clínica, complicaciones, riesgo de mortalidad según AJCC VIII, de recurrencia y respuesta a tratamiento según ATA 2015 (bajo, intermedio y alto) y MINSAL 2020 (muy bajo, bajo, intermedio y alto), basado en la ecografía preoperatoria, los hallazgos intraoperatorios y de la biopsia definitiva2,12.

Se indicó totalización precoz en presencia de alguno de los siguientes: 1) invasión vascular venosa; 2) tumores >1cm con histología agresiva (células altas, hobnail, columnar o sólida); 3) preferencia del paciente.

Seguimiento

En el caso de los pacientes con CDT, se indicó levotiroxina para mantener TSH ≤ 2,0 uUIL/mL en los pacientes que lo requirieron y fueron seguidos con examen físico, tiroglobulina (Tg), anticuerpos anti-tiroglobulina (AcTg) y ecografía cervical (EC) cada 6 meses el primer año y luego cada 6 a 12 meses según criterio del médico tratante, basado en el riesgo de recurrencia inicial y la respuesta a tratamiento de cada paciente.

Eventos clínicos registrados

La e cografía c ervical f ue r ealizada p or r adiólogos experimentados. EC negativa se definió como exploración normal o frente a la presencia de 1 o más de los siguientes: (i) nódulos avasculares ≤5 mm de diámetro en el lecho tiroideo, o (ii) linfonodos reactivos.

Se evaluó el tipo de respuesta a tratamiento en aquellos pacientes con al menos 6 meses de seguimiento, definida de acuerdo a la Tg, AcTg y hallazgos a la EC. Respuesta excelente se definió cuando todos los siguientes criterios se cumplieran: (i) EC negativa; (ii) Tg no estimulada <30 ng/mL, y (iii) AcTg negativos. Respuesta incompleta bioquímica se definió como: (i) Tg no estimulada ≥30 ng/mL en presencia de AcTg y EC negativos, o (ii) AcTg positivos y aumento en su concentración (>50%) durante el seguimiento. Respuesta incompleta estructural se definió en presencia de hallazgos sospechosos a la EC u otra modalidad de imagen, con o sin confirmación citológica/medición de Tg en aspirado, e independiente de la concentración de Tg y AcTg. Respuesta indeterminada se definió como: (i) EC negativa y AcTg positivos, con concentración estable o en descenso durante el seguimiento, o (ii) hallazgos inespecíficos en EC u otra modalidad de imagen. Se calculó la tendencia de la concentración de Tg durante el seguimiento.

Laboratorio

La Tg fue medida con inmunoensayo quimioluminiscente con sensibilidad funcional de 0,1ng/mL (Elecsys II, Roche Diagnostics, Rotkreutz, Switzerland). AcTg fueron medidos con inmunoensayo quimioluminiscente (Architect i1000, Abbot Laboratories, Abbott Park, IL), con valor normal de referencia hasta 4,11 IU/mL y sensibilidad analítica de 1,0 IU/mL. Para el propósito de este estudio, todo valor menor a 4,11 UI/mL se consideró negativo.

Análisis estadístico

Las variables categóricas se presentan como número y porcentaje; variables continuas se presentan como media y desviación estándar o como mediana y rango, según correspondiera. Las variables categóricas se compararon usando el test exacto de Fisher, y las variables continuas se compararon usando la prueba t de Student o de Mann-Whitney según correspondiera. El análisis estadístico se realizó con SPSS (v.23.0.0: SPSS, Inc., Chicago, IL).

Resultados

Características clínico-patológicas de la cohorte

Un total de 105 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. Como se muestra en la tabla 1, los tumores benignos fueron de mayor diámetro que los malignos, pero no hubo diferencia en edad ni género entre ambos grupos. El grupo de CDT tuvo mayor porcentaje de PAF Bethesda V y VI, mientras que el grupo de nódulos benignos tuvo mayor frecuencia de PAF Bethesda II (Tabla 1). No hubo diferencia en el porcentaje de PAF indeterminadas (Bethesda III y IV) entre el grupo de CDT (n=24 (37,5%)) y el de nódulos benigno (n=14 (34,2%)).

Cuarenta y uno (39%) casos fueron benignos a la histología definitiva: 34 (83%) mujeres, edad 38,6±10,9 años, diámetro tumoral 3,5±1,4 cm. La punción tiroidea encontró Bethesda I en 2 (4,8%); II en 25 (61%), III en 4 (9,8%), IV en 10 (24,4%) y no hubo casos de Bethesda V o VI (Tabla 1).

La histología definitiva mostró 10 (24,4%) adenoma folicular, 30 (73,2%) hiperplasia folicular y 1 (2,4%) tumor trabecular hialinizante (Tabla 1). Sesenta y cuatro (61%) pacientes fueron CDT: 50 (78%) mujeres, edad 38±11,1 años, diámetro tumoral 1.4±1.0cm, y 20 (31%) tenían AcTg positivos. La punción tiroidea encontró Bethesda II en 3 (4,7%), III en 8 (12,5%), IV en 16 (25%), V en 13 (20,3%) y VI en 20 (31,3%). No se realizó PAF en 4 pacientes (6,2%): 2 no toleraron el procedimiento y en 2 el CDT fue hallazgo incidental (Tabla 2).

Cuarenta y cuatro (69%) tenían cáncer papilar (CPT), 7 (11%) cáncer folicular (CFT) y 13 (20%) neoplasia folicular no invasiva con características nucleares de papilar (NIFTP). Cincuenta (78,1%) pacientes eran pT1, 13 (24,3%) pT2 y 1 (1,6%) Tx (CDT diagnosticado incidentalmente en un ganglio peritiroideo luego de una lobectomía por un nódulo Bethesda II sintomático). Todos los pacientes eran etapa I según AJCC/UICC. Según MINSAL 2020, 38 (59,3%) pacientes eran de riesgo muy bajo, 17 (26,6%) de riesgo bajo y 9 (14,1%) intermedio. De acuerdo a ATA, 51 (80%) y 13 (20%) pacientes eran de riesgo bajo e intermedio de recurrencia, respectivamente. Los pacientes se clasificaron como riesgo intermedio según ambas escalas en caso de presentar variedades agresivas o invasión vascular venosa <4 focos. Adicionalmente, se clasificaron como riesgo intermedio sólo según ATA en caso de presentar extensión extratiroidea microscópica o invasión linfovascular (Tabla 2). Se indicó totalización precoz y ablación con yodo radiactivo en 6 (9,4%) pacientes: 4 por invasión vascular venosa y 2 por CPT variedad sólida. En todos estos casos no se encontraron hallazgos malignos en el lóbulo contralateral, los procedimientos fueron realizados sin complicaciones y a la fecha todos los pacientes se mantienen sin evidencia de enfermedad. Adicionalmente, se realizó totalización en 2 casos por preferencia del paciente, los cuales no requirieron ablación con yodo radiactivo y que a la fecha se encuentran libres de enfermedad (Tabla 2).

Respuesta a tratamiento en pacientes seguidos por al menos 6 meses

De los 45 pacientes seguidos por al menos 6 meses, 39 (87%) tenían lobectomías no totalizadas, que se incluyeron

en este análisis. Tras un seguimiento de 14 meses (rango 6-60), no hubo casos de respuesta incompleta estructural ni bioquímica. Al final del seguimiento, 27 (69%) pacientes tuvieron respuesta excelente y 12 (31%) respuesta indeterminada por AcTg positivos estables o en descenso (Tabla 3).

Veinticinco (64%) pacientes tenían AcTg negativos al diagnóstico. Durante el seguimiento la concentración de Tg se redujo una mediana de -35.1% (-75.2% to 14.9%). Al final del estudio la mediana de Tg fue 4,0 ng/mL (rango 1,6 – 11,0).

Complicaciones

Respecto a las complicaciones del total de la cohorte, ningún paciente tuvo hipocalcemia transitoria ni definitiva. Diez (9,5%) pacientes tuvieron disfonía transitoria: 6 (9,4%) en grupo CDT y 4 (9,8%) en grupo benignos (p= 0,94) (Tabla 1). Dentro del subgrupo con CDT, de los 51 pacientes sin hipotiroidismo preoperatorio, 24 (47%) requirieron levotiroxina para mantener TSH <2.0 uUI/mL (Tabla 2).

 

Tabla 1. Características de la cohorte estudiada y comparación de formas de presentación entre pacientes con CDT y nódulos benignos.

 

Tabla 2. Características del grupo de pacientes con cáncer de tiroides.

AcTg = anticuerpos anti-tiroglobulina; NIFTP = neoplasia folicular no invasiva con características nucleares de papilar; CPT = cáncer papilar de tiroides; LT4 = levotiroxina.

Tabla 3. Respuesta a tratamiento en pacientes con CDT y lobectomía no totalizada, seguidos por al menos 6 meses.

CDT = Cáncer de tiroides; AcTg = anticuerpos anti tiroglobulina.

Discusión

En el presente estudio, reportamos una cohorte con nódulos tiroideos y CDT tratados con lobectomía por un equipo multidisciplinario. De un total de 105 pacientes, 39% resultaron benignos y 61% malignos a la histología definitiva. Ambos grupos fueron similares en género y edad, lo cual podría atribuirse al hecho que tanto los nódulos benignos como el CDT son más frecuentes en mujeres y aumentan con la edad1.

Como es de esperar, la mayoría de las PAF en el grupo benigno fueron Bethesda II, mientras que el grupo CDT predominaron las PAF Bethesda V y VI. En el subgrupo de pacientes con CDT, el 4,7% tenía una PAF Bethesda II, similar a lo descrito en series quirúrgicas publicadas en las que, por sesgo de selección, la frecuencia de malignidad es mayor13. Al revisar el detalle de estos casos, la indicación quirúrgica fue la presencia de síntomas locales en dos nódulos de 3,8 y 4,5 cm y por crecimiento significativo hasta 3,3 cm en un tercer paciente. La histología final encontró NIFTP, CPT usual y CFT mínimamente invasor.

En relación a los nódulos indeterminados, su frecuencia fue similar en ambos grupos, lo que refleja la heterogeneidad de este subgrupo citológico, y enfatiza la relevancia de un manejo individualizado, que considere la presencia de factores de riesgo clínico, características ecográficas, hallazgos citológicos específicos (ej: presencia de alteraciones nucleares) y, en casos seleccionados, el resultado de estudios moleculares3.

Respecto al diámetro tumoral, destaca que este fue significativamente mayor en el subgrupo de pacientes con histología benigna. Esto podría explicarse porque la indicación quirúrgica en nódulos con citología benigna fue la presencia de síntomas locales, lo que suele ocurrir en nódulos de mayor tamaño. Entre las complicaciones, solo evidenciamos disfonía transitoria en 9,5% de los pacientes, sin casos de hipocalcemia, lo que similar a otras series publicadas10,14. No hubo diferencia en las complicaciones entre el subgrupo de histología benigna y CDT, lo que indica que la presencia de una PAF sospechosa o maligna no debiera impedir la indicación de lobectomía en casos seleccionados.

En los pacientes con CDT, la mayoría fue de riesgo bajo/ muy bajo. Destaca que según MINSAL 2020 y ATA 2015, 14,1% y 20% de los pacientes eran de riesgo intermedio de recurrencia, respectivamente. Esto se debe a que MINSAL 2020, a diferencia de ATA, no considera como criterio de riesgo intermedio la presencia de extensión extratiroidea microscópica2,12.

En nuestra serie, 9,4% de los pacientes requirió totalización precoz, cuya indicación es variable en la literatura y depende de la importancia relativa que el equipo tratante otorgue a hallazgos no predecibles de la biopsia definitiva7. Nuestro equipo indica totalización precoz sólo en aquellos casos en que es muy probable que la ablación con radioyodo mejore el pronóstico del paciente. A modo de ejemplo, aunque la presencia de extensión extratiroidea microscópica es la principal indicación de totalización precoz en la mayoría de las series, su ausencia de impacto en recurrencia y mortalidad en CDT no la convierte en una indicación para este procedimiento en nuestro centro6,15,16. Si bien un 9,4% de totalización puede parecer alto, esta tasa es concordante con lo publicado por centros de referencia4,11,17. Por otro lado, este valor implica que en más del 90% de los casos se evitó una cirugía innecesaria, con potenciales efectos adversos permanentes. Adicionalmente, es destacable que, tal como en estudios previos, la totalización no agregó morbilidad al manejo inicial18

De los pacientes seguidos por al menos 6 meses, no hubo casos de respuesta incompleta estructural y, al final del seguimiento, cerca de 70% de los pacientes tuvo respuesta excelente. El 30% restante tuvo respuesta indeterminada por presencia de AcTg con concentraciones estables o en descenso, lo que se ha asociado consistentemente a buen pronóstico19. Lo anterior es concordante con un reporte reciente de Song y cols, que tras ajustar por factores pronósticos mayores, encontraron una tasa de recurrencia similar entre pacientes seleccionados con CPT de entre 1 y 4 cm, tratados con lobectomía o tiroidectomía total8. Por otro lado, algunos estudios reportan un leve aumento de la recurrencia locorregional en pacientes tratados con lobectomía20,21. Sin embargo, esta evidencia es heterogénea y sujeta a factores confundentes y sesgos de selección, con sólo una minoría de estudios que cuenten con un manejo inicial protocolizado que permita identificar correctamente los pacientes de riesgo bajo, que son precisamente los que se benefician de lobectomía9. Adicionalmente, las eventuales recurrencias suelen ser diagnosticadas precozmente con ecografía y manejadas de forma segura sin comprometer el pronóstico final de los pacientes7,18.

En nuestra cohorte, en los pacientes con AcTg negativos seguidos por al menos 6 meses, la Tg disminuyó una mediana -35,1% (-75,2% a 14,9%) durante el seguimiento. Este hallazgo difiere de lo reportado por Park y cols., que encontraron un alza gradual de Tg durante el seguimiento de pacientes con CDT sometidos a lobectomía, en pacientes cuya TSH se mantuvo dentro del rango normal (0,4–4,5 uIU/L)22. Esta diferencia puede deberse al efecto estimulador de TSH sobre Tg, pues en nuestra serie la TSH se mantuvo TSH ≤ 2,0 uUI/L en todos los pacientes, siguiendo la recomendación de las guías MINSAL y ATA2,12. El rol pronóstico de la Tg en lobectomía ha sido motivo de controversia. Mientras Vaisman y cols. encontraron que el 80% de recurrencias estructurales fueron precedidas por aumento de Tg, Park y cols. no encontraron asociación entre tendencia de concentración de Tg y recurrencia estructural11,23. En nuestro estudio, la ausencia de recurrencia estructural y el tiempo restringido de seguimiento impiden asociar la tendencia de Tg al pronóstico en CDT sometido a lobectomía.

Con respecto a la suplementación con levotiroxina, más de la mitad de los pacientes con CDT no la requirió para mantener TSH <2,0 uUI/mL. Si bien este hecho no está relacionado con sobrevida o recurrencia, podría considerarse una ventaja adicional de la lobectomía. Considerando lo anterior, pensamos que la sola presencia de hipotiroidismo preoperatorio no debiera guiar el manejo inicial hacia una tiroidectomía total.

A pesar de tener un seguimiento restringido, destacamos que es la primera cohorte nacional de pacientes con nódulos tiroideos o CDT tratados con lobectomía, con un manejo y seguimiento protocolizado por un equipo multidisciplinario que incluye endocrinólogos, cirujanos, radiólogos y anátomopatólogos.

En conclusión, en pacientes con nódulos tiroideos o CDT apropiadamente seleccionados, la lobectomía es una alternativa adecuada de tratamiento. En el subgrupo de pacientes con CDT se consigue un buen control de enfermedad sin necesidad de tratamiento adicional en cerca de 90% de los pacientes, con muy baja morbilidad asociada. Cuando es necesaria, la totalización de la tiroidectomía no deteriora el pronóstico ni aumenta las complicaciones.

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