Introducción

El adenoma paratiroideo atípico es una entidad poco frecuente, reconocida hace aproximadamente una década y recientemente incluida por la Organización Mundial de la Salud en su quinta versión 2022 de la clasificación de tumores paratiroideos. Se trata de una neoplasia paratiroidea de potencial maligno incierto, que causa entre el 0,1 a 1% de los hiperparatiroidismos primarios según diferentes series internacionales.

El adenoma paratiroideo atípico presenta características clínicas intermedias entre un adenoma y un carcinoma paratiroideo e implica un desafío diagnóstico para el médico clínico en cuanto a la definición quirúrgica y el seguimiento posterior, pero también para el patólogo, que debe entregar certeza diagnóstica en la biopsia quirúrgica. Para esto, se ha desarrollado una herramienta inmunohistoquímica fundamental: la parafibromina.

Se presenta el caso de una mujer de 58 años con hiperparatiroidismo primario que tras la cirugía se confirma un adenoma paratiroideo atípico.

Caso Clínico

Se trata de una mujer de 58 años, con antecedentes de diabetes autoinmune latente del adulto, hipotiroidismo primario, artrosis e historia de nefrolitiasis. Usa diariamente los siguientes fármacos: insulina NPH, insulina cristalina, aspirina, metformina y celecoxib. Antecedentes ginecoobstétricos: gestas 6, partos 4, abortos 2 de primer trimestre, menopausia a los 48 años sin terapia de reemplazo hormonal, sin antecedentes de fractura. Entre sus hábitos se cuenta tabaquismo activo 9 paquetes/año, bebe alcohol en forma ocasional, no utiliza drogas recreativas. Sin antecedentes de alergia a fármacos.

Consultó en atención primaria de salud por dolor cervical anterior de 2 semanas de evolución. Se solicitó ecotomografía cervical que reportó imagen nodular sólida en la proyección de la paratiroides derecha, avascular, que medía 2.4 x 1.3 cm y que fue informada como posible adenoma paratiroideo versus adenopatía (Figura 1).

Ante este hallazgo, se solicitó estudio bioquímico, constatando hipercalcemia de 13 mg/dl (VN 8.6–10.2 mg/dl) y parathormona de 335 pg/ml (VN 18.4-80.1 pg/ml). Paciente negaba síntomas de hipercalcemia como poliuria, síntomas de reflujo gastroesofágico, constipación o síntomas de la esfera neurológica. Por hipercalcemia moderada, se solicitó tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis que descartó lesiones neoplásicas y una pielografía por tomografía computada que no evidenció presencia de litiasis en vías urinarias.

En la evaluación por Endocrinología, se consigna nuevamente ausencia de síntomas de hipercalcemia. Al examen físico se describe una mujer eutrófica, normotensa, examen cervical con tiroides de tamaño y consistencia normal, no se palpan nódulos. Se actualizaron exámenes bioquímicos (Tabla 1).

Figura 1: Ecografía cervical.

Tabla 1. Exámenes bioquímicos.

Se realizó Cintigrama MIBI de paratiroides, que informó concentración aumentada del trazador en un área redondeada de aproximadamente 2 cms de diámetro mayor en relación a lóbulo tiroideo derecho. Se completó estudio con Densitometría ósea que informó osteoporosis. Dado que la paciente cumplía criterios para manejo quirúrgico (hipercalcemia mayor a 1 punto sobre el límite superior de lo normal, hipercalciuria significativa y osteoporosis) se realizó Paratiroidectomía derecha, encontrándose en intraoperatorio paratiroides de aproximadamente 2.5 cm sin evidencia de invasión a estructuras vecinas. Biopsia rápida: hiperplasia de glándula paratiroides, no se observa neoplasia maligna. PTH postoperatoria 55 pg/ml. Informe de biopsia quirúrgica describe paratiroides inferior derecha que mide 2.8 x 2.2 x 1.8 cm y pesa 5 gr.

Al examen microscópico: Tumor paratiroideo parcialmente delimitado por cápsula en áreas gruesas, en cuyo espesor se identifica nidos de células principales alcanzando la superficie quirúrgica a través de ésta. El tumor presenta áreas foliculares como sólidas, banda fibrosa, mitosis 1/10mm2. No se observa categórica invasión angiolinfática, invasión perineural ni invasión de estructuras adyacentes. Necrosis de coagulación ausente. Diagnóstico: Tumor paratiroideo atípico, alcanza la superficie quirúrgica. Se realiza informe anatomo-patológico complementario con estudio inmunohistoquímico: tinción nuclear positiva para parafibromina en más del 95% de las células en estudio, ki67 menor al 2%. Se concluye muy bajo riesgo de recurrencia (Figura 2).

Figura 2: Biopsia. A Células tumorales dentro de la cápsula y bandas fibrosas. B Células tumorales que alcanzan la superficie quirúrgica. C Patrón trabecular y sólido. D Inmunohistoquímica: Parafibromina nuclear > 95% de las células.

Discusión

El adenoma paratiroideo atípico se menciona en la literatura como una entidad con características distintivas desde hace al menos una década, pero recién en el año 2022, fue incluida en la clasificación OMS de tumores paratiroideos. Esta clasificación incluyó 3 nuevas entidades(1): 1. Adenoma paratiroideo atípico, 2. Neoplasia paratiroidea deficiente en parafibromina y 3. Enfermedad paratiroidea multiglandular (ex hiperplasia paratiroidea). Además, propuso un nuevo esquema para la clasificación de tumores paratiroideos en tres pasos: 1. Histología, 2. Inmunohistoquímica y 3. Genética molecular.

El adenoma paratiroideo atípico se define como una neoplasia paratiroidea que muestra características citológicas y arquitectónicas atípicas que son similares a las del carcinoma paratiroideo, pero carece de invasión capsular, vascular o perineural inequívoca o invasión de estructuras adyacentes o metástasis1. Los tumores paratiroideos atípicos se consideran neoplasias de potencial maligno incierto, en los cuales la posibilidad de recurrencia aún no está bien definida y generalmente justifican un seguimiento a largo plazo.

Respecto a la epidemiología, los adenomas paratiroideos atípicos se enmarcan dentro del hiperparatiroidismo primario, cuadro clínico con una prevalencia estimada en la población general entre 0,1 a 0,3%. Entre las causas de hiperparatiroidismo primario, el adenoma paratiroideo es la más frecuente, representando el 80-85%, seguida por la enfermedad paratiroidea multiglandular que causa el 10- 15%, siendo el adenoma paratiroideo atípico y el carcinoma paratiroideo hallazgos excepcionales que no sobrepasan el 1% de todas las causas de hiperparatiroidismo primario2.

El adenoma paratiroideo atípico predomina en el sexo femenino con una proporción de 1,5:1 y suele presentarse en la cuarta a quinta década de la vida (mediana de edad: 44 años), en promedio una década antes que la enfermedad paratiroidea benigna3.

Dentro de sus manifestaciones clínicas, el adenoma paratiroideo atípico se caracteriza por una hipercalcemia crónica moderada a severa, que puede desencadenar síntomas neurológicos como fatiga, astenia, ansiedad, deterioro neurocognitivo y depresión; síntomas gastrointestinales como anorexia, estreñimiento, náuseas, vómitos y síntomas nefro-urológicos como hipertensión arterial y urolitiasis. Al examen físico, suele medir más de 2-2,5 cms y hasta un 15% de los pacientes refieren una masa palpable cervical, llegando incluso a manifestar síntomas compresivos cervicales como disnea o disfagia. El estudio bioquímico revelará hipercalcemia moderada a severa, con parathormona notablemente elevada, por lo general > 500 pg/mL y fosfatasa alcalina elevada3.

Según un estudio de cohorte prospectivo publicado por Galani et al en 2021, donde se incluyó 117 pacientes adultos sometidos a paratiroidectomía por hiperparatiroidismo primario, el adenoma paratiroideo atípico en comparación con el adenoma típico, tuvo mayor frecuencia de síntomas de hipercalcemia (12.1% vs 60%), mayor nivel de calcio sérico preoperatorio (11.7 mg/dL vs 13.6 mg/dL en promedio) y mayor nivel de PTH preoperatoria (390 pg/mL vs 1.198 pg/mL en promedio)2.

En la evaluación anatomo-patológica de una neoplasia paratiroidea, se debe buscar primariamente en la histología, características atípicas y criterios definitorios de malignidad. Si la neoplasia no presenta características atípicas ni malignidad definitoria, se clasifica como adenoma paratiroideo típico. Si presenta características atípicas en ausencia de criterios definitorios de malignidad, se clasifica como adenoma paratiroideo atípico. Ante la presencia de al menos un criterio definitorio de malignidad, estaríamos frente a un carcinoma paratiroideo1. En nuestro caso, la histología informó tumor delimitado por cápsula en áreas gruesa, en cuyo espesor se identificaron nidos de células, áreas con patrón trabecular y presencia de bandas fibrosas, sin categórica invasión angiolinfática, perineural ni invasión de estructuras adyacentes, lo que es concordante con adenoma paratiroideo atípico (Tabla 2).

El siguiente paso para el diagnóstico anatomo- patológico, es la evaluación inmunohistoquímica que puede tener variadas aplicaciones como estudios patogénicos (p. ej., expresión de ciclina D1, del receptor sensible a calcio, de la composición celular y las características moleculares del microambiente tumoral); la capacidad para distinguir entre tumores paratiroideos benignos y malignos (parafibromina, ki-67, APC, galactina 3, PGP9.5, entre otros); y consideraciones histogenéticas para el diagnóstico diferencial (p. ej., origen tiroideo con tiroglobulina vs. paratiroideo con PTH)4. La herramienta inmunohostoquímica más determinante es la presencia de la parafibromina (Figura 3).

Tabla 2. Criterios histológicos de atipía y malignidad en neoplasias paratiroideas.

Figura 3: Marcadores inmunohistoquímicos en neoplasias paratiroideas. Adaptado de Erickson LA, Mete O, Juhlin CC, Perren A, Gill AJ. Overview of the 2022 WHO classification of parathyroid tumors. Endocr Pathol. 2022; 33: 64-89.

La parafibromina es una proteína supresora de tumores codificada por el gen del ciclo de división celular 73 (CDC73). Fue detectada por primera vez en 2002 en familias afectadas por el síndrome de hiperparatiroidismo - tumor mandibular autosómico dominante (HPT-TM). Fue llamada “PARAFIBROMINA” debido al cuadro clínico asociado al síndrome HPT-TM: “PARA” por el hiperparatiroidismo primario presente en el 90% de los casos y “FIBROMINA” por los fibromas osificantes en los huesos maxilar y mandibular que se encuentra en el 10-30%. Los portadores de este síndrome tienen un riesgo significativamente mayor que la población general de carcinoma paratiroideo a lo largo de la vida, que puede ir entre 15%-37% si tienen mutación de CDC735.

La parafibromina induce la detención del ciclo celular en G0, mediante la represión de la ciclina D1 y participa en la regulación de la vía p53. Al estar ausente permite la reproducción celular descontrolada2.

La ausencia de parafibromina se ha asociado con un peor pronóstico de los carcinomas paratiroideos, así como con el comportamiento maligno de los tumores diagnosticados histológicamente como adenomas atípicos. Es por esto que la OMS acuña el nuevo concepto de neoplasias deficientes en parafibromina, para referirse tanto a los adenomas atípicos como a los carcinomas paratiroideos, en cuyo núcleo se encuentra ausente esta proteína y que tienen mayor potencial de malignidad y mayor riesgo de recidiva.

La ausencia de la parafibromina se considera la principal causa de la carcinogénesis paratiroidea y, por lo tanto, la única proteína cuya detección inmunohistoquímica se recomienda en todas las neoplasias paratiroideas atípicas o sospechosas de malignidad2.

La deficiencia de parafibromina puede indicar una mutación del CDC 73 ya sea germinal (hereditaria) o esporádica. Las personas con neoplasias paratiroideas con deficiencia de parafibromina, deberían someterse a la secuenciación del gen CDC 73 para evitar pasar por alto una posible alteración de la línea germinal que puede llevar a recidiva tumoral y al diagnóstico del síndrome HPT-TM2.

En nuestro caso, la parafibromina estuvo presente en más del 95% de las células tumorales, lo que se traduce en una baja probabilidad de portación de la mutación del CDC 73 y un muy bajo riesgo de que la neoplasia recurra.

Conclusiones

El adenoma paratiroideo atípico es un tipo de tumor paratiroideo muy poco frecuente, de potencial maligno incierto.

Tiene características clínicas intermedias entre el adenoma y el carcinoma en cuanto a tamaño, severidad de la hipercalcemia y valores de PTH.

La parafibromina es una proteína supresora de tumores, cuya deficiencia se asocia a mayor frecuencia de adenomas atípicos y cáncer de paratiroides, en conjunto denominadas neoplasias paratiroideas deficientes en parafibromina.

Los adenomas paratiroideos atípicos deficientes en parafibromina, tendrían un mayor riesgo de recurrencia y justificarían un seguimiento más estricto e idealmente un estudio molecular del gen CDC 73, por lo cual se recomienda la determinación inmunohistoquímica de la parafibromina en todos los adenomas paratiroideos atípicos.

En nuestro caso, el adenoma paratiroideo atípico fue parafibromina positivo, lo que le confiere a la paciente un muy bajo riesgo de recidiva y se desestimó el estudio molecular del gen CDC 73.

Referencias

1. Erickson LA, Mete O, Juhlin CC, Perren A, Gill AJ. Overview of the 2022 WHO classification of parathyroid tumors. Endocr Pathol. 2022; 33: 64-89.
2. Galani A, Morandi R, Dimko M, et al. Atypical parathyroid adenoma: Clinical and anatomical pathologic features. World J Surg Oncol. 2021; 19: 19. DOI: 10.1186/s12957-021- 02123- 7
3. Besrour C, Rojbi I, Mchirgui N, Ben Nacef I, Khiari K. Atypical parathyroid adenoma: A case report. Clin Case Rep. 2022; 10: e06785. doi: 10.1002/ccr3.6785
4. Uljanovs R, Sinkarevs S, Strumfs B, Vidusa L, Merkurjeva K, Strumfa I, Immunohistochemical Profile of Parathyroid Tumours: A Comprehensive Review. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23: 6981.
5. Gill AJ, Lim G, Cheung VKY, Andrici J, Perry-Keene JL, Paik J, Sioson L, Clarkson A, Sheen A, Luxford C, Elston MS, Meyer-Rochow GY, Nano MT, Kruijff S, Engelsman AF, Sywak M, Sidhu SB, Delbridge LW, Robinson BG, Marsh DJ, Toon CW, Chou A, Clifton-Bligh RJ. Parafibromin-deficient (HPT-JT Type, CDC73 Mutated). Parathyroid Tumors Demonstrate Distinctive Morphologic Features. Am J Surg Pathol. 2019; 43(1): 35-46.