Temario del Consenso

1) Métodos de evaluación de la sensibilidad a la insulina y otros parámetros relacionados.

2) Aspectos clínicos y diagnósticos de la RI en el adulto.

3) Aspectos clínicos y diagnósticos de la RI en el niño y adolescente.

4) Medidas terapéuticas no farmacológicas para la RI. Ejercicio y alimentación en el niño y en el adulto.

5) Tratamiento farmacológico de la RI en el adulto.

6) Tratamiento farmacológico de la RI en el niño y en el adolescente.

7) Obesidad y RI.

8) Trastornos de la tolerancia a la glucosa, diabetes y RI.

9) Hipertensión arterial y RI.

10) Trastornos de los lípidos y RI.

11) Factores pro-coagulantes e inflamatorios en la RI.

12) Ateroesclerosis, cardiopatía coronaria, enfermedad vascular cerebral y periférica y RI.

13) Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP) y RI.

14) Esteatohepatitis no alcohólica y RI.

15) Apnea del sueño y RI.

Antecedentes y fundamentos del Consenso

La Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes, dirigida a la sazón por el Dr Gilberto Pérez, consideró necesaria la elaboración de un documento de Consenso que permitiera definir conceptos, analizar críticamente la información disponible e incorporar la experiencia de expertos nacionales sobre la Resistencia a la Insulina y el Síndrome Metabólico en sus aspectos clínicos y terapéuticos y, que fruto de ello, se redactaran recomendaciones útiles en la práctica clínica, para especialistas y médicos generales.

Los fundamentos de esta iniciativa son:

1. La gran cantidad de publicaciones sobre aspectos básicos, clínicos y epidemiológicos de la Resistencia a la Insulina y el Síndrome Metabólico1, hecho que dificulta la adecuada comprensión de esos temas.

2. La existencia actual de confusión y controversia sobre los conceptos de Resistencia a la Insulina y Síndrome Metabólico y sus respectivas implicancias en la práctica clínica. Este punto reviste especial relevancia para los especialistas de SOCHED, puesto que se ha producido una superposición de la nueva información fisiopatológica del área metabólica y endocrina sobre el conocimiento epidemiológico respecto del riesgo de enfermedades crónicas, como la enfermedad cardiovascular y la diabetes mellitus, junto a la emergencia de otros trastornos patológicos, aparentemente diferentes en su expresión clínica, como el SOP, la esteatohepatitis no alcohólica, la apnea del sueño, algunos cánceres y otros2,10.

3. Uso y, probablemente, abuso de los métodos de laboratorio para el diagnóstico de las entidades señaladas precedentemente11.

4. Difusión profusa de tratamientos farmacológicos con fundamentos poco definidos para el control de los trastornos relacionados con Resistencia a la Insulina y el Síndrome Metabólico.

5. La SOCHED cuenta con los recursos académicos y técnicos y también con el prestigio y reconocimiento para que el producto de este trabajo sea recibido y aplicado por la comunidad médica nacional.

6. La SOCHED dispone de la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes, su órgano oficial de difusión científica.

Métodos

Se invitó a expertos de SOCHED a participar en las áreas ya definidas y, cuando se estimó necesario, a especialistas de otras disciplinas.

Los temas fueron abordados incorporando la información más reciente, con base en la evidencia científica. El temario se organizó bajo un esquema común de desarrollo y los objetivos se orientan a conclusiones prácticas, las cuales se destacan al término del capítulo.

Se realizaron reuniones de coordinación y de discusión. Las versiones originales fueron sometidas a la opinión de los integrantes del Consenso, produciéndose un intercambio de ideas y sugerencias. Se efectuó una revisión bibliográfica exhaustiva de cada capítulo y se analizaron y consensuaron las controversias surgidas. Se alcanzó acuerdo sobre las recomendaciones en los temas más importantes y también sobre aquellos que son fuente de errores y de prácticas poco fundadas.

El objetivo del presente documento es presentar los antecedentes generales y enunciar las conclusiones y recomendaciones más relevantes de cada capítulo. En el futuro se publicarán sucesivamente los capítulos in extenso, desarrollados por los respectivos encargados.

Introducción

La Resistencia a la Insulina (RI), como concepto eje de una constelación de trastornos metabólicos y enfermedades, fue planteado por primera vez por Gerald Reaven en 198812, cuando describió un conjunto de alteraciones que denominó Síndrome X. Este síndrome incluyó a la intolerancia a la glucosa, la hipertensión arterial y la dislipidemia aterogénica (triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo y colesterol LDL normal o alto con partículas pequeñas y densas).Postuló que la RI y la hiperinsulinemia compensatoria, eran la causa común de esos trastornos y de la enfermedad cardiovascular. Curiosamente, Reaven no incluyó a la obesidad en su síndrome, tal vez debido a que el grupo que estudió inicialmente incluyó sujetos jóvenes, aparentemente sanos, no obesos. No obstante lo anterior, centró el control del Síndrome X en la mantención del peso y la actividad física.

La investigación básica, clínica y epidemiológica ha aportado nuevas luces, pero ha introducido confusión en el quehacer médico. Por una parte, respecto de varias enfermedades, además de la diabetes tipo 2 (DM 2) y, en menor grado, la hipertensión arterial, se ha demostrado que entre los mecanismos patogénicos se encuentra la RI, SOP, esteatohepatitis no alcohólica, apnea del sueño, hiperuricemia y ciertos cánceres. Algunas de estas patologías comparten también el aumento del riesgo cardiovascular y de diabetes. Por otro lado, el estudio de la obesidad y sus relaciones con la RI, DM 2 y enfermedad cardiovascular (ECV), ha conducido al reconocimiento del tejido adiposo como órgano endocrino y fuente de factores proinflamatorios, fenómeno más manifiesto en la obesidad visceral13,14. Desde la cardiología, la investigación apuntó también hacia la RI, como una constelación de factores de riesgo no tradicionales, inflamatorios y procoagulantes15,18.

}En el contexto del alarmante aumento de las enfermedades crónicas no transmisibles, este cúmulo de información ha motivado que desde perspectivas diferentes se postule la existencia de síndromes, entendidos como una constelación de alteraciones, asociadas entre sí con mayor frecuencia que la dada por el azar, y que confieren a los individuos que las presentan un mayor riesgo de desarrollar ECV y DM 2. La hipótesis apunta a una causa común, para muchos la RI, y para otros la obesidad o adiposidad visceral con sus consecuencias deletéreas.

Este Consenso pretende definir del modo más simple esta intrincada realidad.

Definición de la Resistencia a la Insulina y del Síndrome Metabólico

Es importante precisar que la “resistencia” se circunscribe, de acuerdo con los métodos de medición utilizados, a la captación celular de la glucosa inducida por la insulina; no obstante, la RI afecta también las acciones lipídicas de la insulina. La hiperinsulinemia compensatoria, que ocurre en sujetos con capacidad secretora pancreática conservada, conduce a un aumento de las vías no afectadas y ello puede generar alteraciones patológicas.

La investigación acerca de los mecanismos envueltos y las consecuencias de la RI ha conducido al mejor conocimiento de la patogénesis de la DM 2, del SOP, de la obesidad y otras condiciones asociadas. Los aspectos más propiamente endocrinológicos motivaron a la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) junto al Colegio Americano de Endocrinólogos (ACE)19 y al Grupo Europeo de Estudio de la RI (EGIR)20 a proponer una definición con el propósito de aumentar el conocimiento y facilitar la detección precoz de alteraciones, pero no necesariamente dirigidas a la aplicación clínica directa. La denominación elegida por estas tres organizaciones de especialistas es SÍNDROME DE RESISTENCIA INSULÍNICA y no Síndrome Metabólico. Ambos criterios excluyen de modo explícito a la diabetes e introducen en los requisitos diagnósticos la Prueba de Tolerancia a la Glucosa (PTGO) para detectar intolerancia a la glucosa. EGIR agrega además, a la RI medida según el cuartil más alto de insulinemia de ayuno de la población sana. Los americanos incorporan además los antecedentes familiares y personales de ECV, la hipertensión arterial, el hígado graso no alcohólico, el SOP, factores étnicos, estilo de vida, edad, signos de acantosis nigricans y otros. Estas definiciones evidencian el énfasis en la RI y en la prevención y diagnóstico precoz de DM 2.

Cuando la perspectiva es cardiologica el foco se situa en el riesgo cardiovascular y surge el Sindrome Metabolico, como lo expresan las definiciones del NCEP-ATPIII21, WHO (OMS)22, de la Federacion Internacional de Diabetes (IDF)23, que incluyen a la diabetes ya diagnosticada. La OMS, sin embargo, le otorga similar categoria a la diabetes y prediabetes que a la presencia de RI.

La obesidad es incorporada de distintas maneras en las definiciones de SM: la AACE, considera que un IMC≥25 es un factor de riesgo; el grupo europeo, introduce la circunferencia de cintura, ≥94cm en hombres y .80 en mujeres; ATPIII usa la misma medicion pero con limites de >102 y 88 cm para hombres y mujeres, respectivamente. La OMS la ubica entre otros factores adicionales, como relacion cintura-cadera, ≥0,90 en hombres y ≥0,80 en mujeres.

La última definición publicada es la de la IDF23, que reconoce a la obesidad central como requisito básico y usa medidas inferiores a las del ATPIII: >94 y >80cm de circunferencia de cintura para hombres y mujeres, respectivamente. También establece que mientras no existan estudios poblacionales, esas cifras deben ser utilizados en personas de origen caucásico (europeo). En las de origen aborigen americano, la cifra recomendable sería la de los estudios asiáticos del Sur (90 y 80 cm, respectivamente). Las definiciones no establecen con claridad la forma en que debe efectuarse la medición de la cintura: algunos la sitúan a nivel del diámetro menor del abdomen, a la altura del ombligo, y otros en el punto medio entre los rebordes costales y las cresta ilíacas. Este último método parece tener mejor correlación con el contenido de grasa visceral y menor variación de individuo a individuo.

Con respecto a la presion arterial, las cifras diagnosticas de cada definicion corresponden a las del comienzo de la anormalidad en la fecha de la aparicion del criterio. En las definiciones mas nuevas: ATPII, AACE, IDF es de ≥130/85 mmHg. Tal como ocurre con la diabetes conocida, algunos criterios incluyen la hipertension arterial (HTA) en tratamiento; en este punto la definicion de la IDF lo explicita, pero otras definiciones no lo hacen, haciendolas imprecisas y confusas.

Sólo la OMS incorporó la detección de microalbuminuria como uno de los factores. La IDF incluyó por primera vez recomendaciones para realizar estudios en el campo de la RI, adipocito, adiponectina, factores inflamatorios, procoagulantes, moleculares y genéticos. En la Tabla 1 se presentan en forma comparativa los diferentes criterios diagnósticos actualmente en uso. Además de la dificultad que implica su aplicación, se crean grandes diferencias aun entre individuos diagnosticados con un mismo criterio (por la variedad posible de combinaciones) y mucho más entre personas clasificadas según definiciones distintas.

Una forma gráfica de evidenciar lo complejo del tema es el estudio de Everson24, quien en una muestra de 2.272 hombres encontró que la asociación de los componentes del SM era variable: 7,4% tenía SM,10% presentaba RI o hiperglicemia, pero sólo un 25% de estos últimos cumplía con los criterios diagnósticos de SM; un 12% tenía HTA y RI y un 4% RI y dislipidemia. La población restante (37,8%) no tenía ningún factor y era sólo hipertensa, dislipidémica o presentaba la combinación de dos factores.

Gran parte de las publicaciones en este tema son de tipo epidemiológico: la prevalencia fluctúa entre 10% y 50%, la mayoría cercana a 25%, pero esas cifras van en aumento y son mayores en hombres25,26. El criterio más utilizado es el del ATPIII, probablemente por su simpleza. Muchos estudian la diferencia entre la aplicación de dos o más criterios27,28 para predecir mortalidad, ECV o diabetes, al no estar presente en el diagnóstico alguno de ellos29-32. Otra fuente de controversia es la participación individual de cada factor como predictor frente al diagnóstico del síndrome. La información tampoco es concluyente33,34.

Luego de este análisis de situación, presentamos las principales conclusiones y recomendaciones elaboradas por esta reunión de Consenso.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de Síndrome Metabólico y Resistencia a la Insulina.

RI: Resistencia a la Insulina; GAA: Glicemia de Ayuno Alterada; DX: Diagnóstico; DM: Diabetes Mellitus; ITG: Intolerancia a la Glucosa; IMC: Índice de Masa Corporal; H: Hombre; M: Mujer; PA: Presión Arterial; TX: Tratamiento; HTA: Hipertensión Arterial; TG: Triglicéridos; HDL-C: Colesterol HDL; Mau: Microalbuminuria.

Conclusiones y Recomendaciones del Grupo de Consenso

A. Síndrome Metabólico y Resistencia a la Insulina

A1. La RI es un concepto fisiológico y fisiopatológico que ayuda a la comprensión de los mecanismos de ciertas enfermedades.

A2. El SM es un concepto de carácter clínico y epidemiológico y no tiene una definición acotada. El papel de la RI, especialmente en el diagnóstico de SM, no ha sido determinado. Por último, RI y SM no son sinónimos.

A3. El SM tiene una orientación epidemiológica dirigida al riesgo cardiovascular.

A4. La presentación de los componentes del SM en la población es muy variable y pocos individuos reúnen todas las alteraciones24.

A5. La obesidad, particularmente la de predominio central, juega un rol fundamental en el SM e importante en la RI15.

A6. La circunferencia de la cintura debe medirse en el punto medio entre los rebordes costales y las crestas ilíacas.

A7. En Chile no se dispone de estudios que determinen respecto de la medición de la cintura, el nivel de corte que indique riesgo. La utilización de las cifras menores de la IDF no ha demostrado ventajas29,35,36. Se recomienda mantener los valores del ATPIII (102 y 88 cm en hombres y mujeres, respectivamente), hasta contar con mayor información.

A8. La medición de factores pro inflamatorios y pro coagulantes es útil en la determinación del riesgo cardiovascular37-40. Su exacto papel debe ser estudiado.

A9. Respeto a la población pediátrica las cifras son objeto de controversia. La información disponible permite recomendar la aplicación del >p75 para edad y sexo41.

A10. La identificación de los individuos con SM tiene utilidad epidemiológica y clínica. Permite vigilar de modo relativamente simple la evolución de factores que se asocian con mortalidad y morbilidad por EVC.

A11. El diagnóstico de SM es fundamentalmente clínico, con el apoyo de exámenes de laboratorio básicos, como glicemia de ayuno, PTGO y perfil lipídico.

A12. Para estimar la RI no resulta necesario por lo general solicitar exámenes. Ellos no constituyen un requisito para el diagnóstico en la práctica clínica.

A13. Previo a la solicitud de insulinemia en cualquiera de las pruebas, se recomienda utilizar el buen juicio médico frente al caso individual. Cuando se estime importante hacerlo, ya sea para definir la conducta terapéutica o por motivo de investigación, deben considerarse todas las limitaciones, condiciones especiales y cuidados de manipulación de la muestra, las que se detallan más adelante.

A14. Las distintas definiciones de SM no han demostrado ser muy diferentes entre sí en su capacidad predictiva de riesgo. Mientras no exista mayor información, el grupo de Consenso recomienda la aplicación de la definición del ATPIII.

A15. En la población pediátrica la información disponible es más confusa aún. La más recomendable es la adaptación del criterio ATPIII, con >p75 en circunferencia de cintura.

A16. Se recomienda intensificar simultáneamente la búsqueda de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular y los propios del SM, de modo que no se minimice el esfuerzo preventivo sobre factores tan gravitantes como el tabaquismo y el LDL colesterol.

B. Métodos de medición de la sensibilidad a la insulina

B1. Ninguno de los métodos o técnicas disponibles cumple con los requisitos de simpleza, confiabilidad, reproducibilidad y costo accesible. Las condiciones de las pruebas no reproducen la fisiología. Por lo anterior, no se justifica su aplicación sistemática en la práctica clínica.

B2. Medición de Insulina

B2a. Los ensayos inmunométricos, como IRMA e IEMA, tienen mejor sensibilidad y especificidad. Presentan escasa reacción cruzada con proinsulina. Muchos son automatizados y su coeficiente de variación puede ser de 6%42 en comparación con elRIA, que varía entre10 y 15%43.

B2b. Debe prestarse mucha atención a la recolección y conservación de las muestras. A temperatura ambiente la estabilidad es de sólo 24 horas y a -4º C de 14 días, aunque información reciente muestra inestabilidad incluso después de 24 horas44.

B2c. La hemólisis y la presencia de anticuerpos anti insulina interfieren en la determinación. En la primera situación, la mantención de una estricta cadena de frío o el empleo de inhibidores de la insulinasa es fundamental.

B2d. Cuando se trata de insulina de ayuno, es indispensable considerar la pulsatilidad fisiológica de la secreción basal, que constituye una causal de error, por lo cual es recomendable la toma de muestras seriadas45.

B3. Métodos

B3a. HOMA-IR tiene un coeficiente de variación de entre 7 y 30%, que mejora cuando se toman 3 muestras seriadas. Sólo se recomienda su uso para estudios epidemiológicos o de seguimiento. Falta mayor información respecto a población pediátrica.

B3b. Los métodos derivados de la prueba de tolerancia a la glucosa tienen aún más variabilidad y los puntos de corte no están suficientemente validados. Dependen en gran parte de la capacidad secretora del individuo. Las variaciones normales en población púber y embarazada, llevan a desaconsejar su uso.

B3c. Los métodos dinámicos, que incluyen el patrón de oro, el Clamp Euglicémico Hiperinsulinémico y otros, son complejos, de alto costo y tienen utilidad sólo en investigación.

B4. Otros parámetros bioquímicos

B4a. Parámetros clínicos como el nivel de triglicéridos y su relación con HDL-C, han demostrado ser buenos marcadores de RI. No existe suficiente información a largo plazo.

B4b. La correlación negativa de la insulinemia con la SHBG y positiva con la proteína transportadora de IGBP1, puede ser de ayuda en un caso individual, pero no se dispone de criterios diagnósticos definidos.

B5. Resumen de recomendaciones sobre la medición de RI

• No existe un buen método aplicable a la clínica.

• Los resultados de los métodos que utilizan insulinemia son muy variables debido a factores individuales, derivados de la toma de la muestra y de las características del ensayo.

• Si la decisión del clínico es utilizar insulinemias, cada laboratorio debe estandarizar las condiciones de toma y procesamiento, además de establecer los rangos normales para la población en que se aplica. En población pediátrica se expresan en percentiles.

• Cada vez que se solicite el examen, y especialmente en el seguimiento de un determinado paciente, el médico debe solicitarlo al mismo laboratorio, previa verificación de las condiciones de toma y proceso de la muestra.

• La SOCHED recomienda encarecidamente la organización de un trabajo multidisciplinario y normativo que logre unificar criterios a nivel nacional y referidos a la población chilena. C. Tratamiento no farmacológico

C. Tratamiento no farmacológico

C1. El tratamiento no farmacológico ha demostrado su utilidad en la prevención de la DM 2 en personas prediabéticas, la mayoría de las cuales tiene RI o SM. Su efecto beneficioso alcanzó al 58%.

C2. Las medidas no farmacológicas mejoran las alteraciones presentes en individuos con RI y con SM. No existe evidencia a largo plazo de su efecto en la prevención de ECV y diabetes.

C3 La cirugía de la obesidad y la llamada “cirugía metabólica” aparecen como alternativas potencialmente útiles, pero sin sustento suficiente a la fecha46,47.

C4. Cambios alimentarios.

C4a Indicar restricción calórica moderada a fin de lograr descenso de peso cuando sea necesario. Una reducción de peso de sólo 5 a 10% disminuye la RI48 y se asocia a disminución de la incidencia de diabetes49,51.

C4b. Cambios en la distribución y composición de los macronutrientes pueden inducir reducción de la RI mayor que la esperada por la restricción calórica52. Una dieta que reduce lípidos y los reemplaza parcialmente por carbohidratos podría inducir mayor secreción de insulina. La introducción del índice glicémico de los alimentos evitaría este efecto negativo53. No obstante, la información es contradictoria y el valor y utilidad en la práctica clínica de este índice es controvertido54.

C4c. El consumo de frutas y verduras frescas, legumbres y granos, por su alto contenido en fibra soluble, se asocia a efectos favorables. Habitualmente, los alimentos de índice glicémico bajo, son ricos en fibra y tienen la ventaja del menor contenido en sodio, comparados con los envasados.

C4d. Se recomienda restringir la proporción y cantidad de lípidos de la dieta a un 30% o menos.

C4e. El consumo de grasas saturadas debe limitarse a menos de 10% y se debe estimular el aporte de grasas poli y monoinsaturadas y de ácidos omega 3.

C4f. Los alimentos poco refinados contienen también mayor cantidad de fibra.

C4g. Todos los ensayos que utilizan cambios alimentarios incluyeron profesionales expertos y con tiempo suficiente para su desarrollo y control47,49.

C5. Actividad física.

C5a. En la población general existe asociación entre condición física e incidencia de diabetes55.

C5b. Grandes estudios han demostrado que el ejercicio físico de tipo aeróbico, regular y sistemático, reduce significativamente la incidencia de diabetes en personas prediabéticas. La intensidad del ejercicio en estos estudios varió entre un entrenamiento intensivo y una caminata semanal vigorosa de 150 minutos47,49.

C5c. Los estudios señalados requirieron de la participación regular de profesionales responsables y competentes.

C5d. Los ejercicios regulares de resistencia han mostrado buenos resultados clínicos, como de reducción de RI. Numerosas publicaciones recientes informan acerca de las ventajas de este tipo de entrenamiento y se ha identificado la vía molecular por la cual ejercería su acción56,57. Una ventaja adicional es el menor esfuerzo cardiovascular que puede implicar cuando se planifican series de ejercicios de extremidades realizados en posición sentada o en decúbito dorsal y que pueden ser practicados por personas mayores, con capacidad cardiovascular disminuida o con limitaciones de movilidad, tanto física como social. El papel de estos programas es promisorio, pero no ha sido probado en poblaciones y requiere de más información.

C6. Resumen de Recomendaciones de tratamiento no farmacológico.

• Ha demostrado su eficacia en la prevención de diabetes en sujetos prediabéticos.

• No son necesarios cambios extraordinarios (baja de 5 a 10% del peso), alimentación saludable, ejercicio físico aeróbico moderado (150 minutos a la semana).

• El empleo del índice glicémico no ha evidenciado un valor práctico reproducible.

• No existe evidencia derivada de estudios prospectivos a largo plazo en personas con RI o SM.

• El incentivo al consumo de vegetales y frutas frescas, granos y alimentos no refinados, es la medida más recomendable.

• Los ejercicios de resistencia presentan algunas ventajas que pudieran convertirlos en alternativa recomendable, una vez que los estudios apropiados lo demuestren.

• Las personas incorporadas a estos programas presentan pérdida de adherencia a largo plazo. Se requiere del equipo profesional capacitado y con el tiempo disponible para alcanzar las metas.

• La implementación de los cambios del estilo de vida que involucra este tratamiento requiere de un plan amplio que sobrepasa el ámbito del médico.

D. Tratamiento Farmacológico

D1. La información con base en evidencia sólo alcanza a individuos con estados prediabéticos.

D2. Si bien existe información del efecto favorable de algunos fármacos sobre la RI y las alteraciones del SM, no se ha probado su eficacia en la prevención de ECV o de diabetes.

D3. Metformina.

D3a. La metformina ha probado su capacidad de reducir el riesgo de aparición de diabetes en sujetos prediabéticos, en 31%47.

D3b. La Asociación Americana de Diabetes y el Grupo Europeo para el Estudio de la Diabetes, recomienda: “considerar la indicación de metformina en individuos con las dos alteraciones prediabéticas: glicemia de ayuno alterada e intolerancia a la glucosa, que además tengan menos de 40 años de edad y una HbA1c >6,1%59” .Este Consenso hace suyo ese planteamiento.

D3c. Los integrantes del Grupo señalan que es posible individualizar otras situaciones clínicas, además del SOP, en las cuales se podría indicar este fármaco; entre ellas están:

• Obesos, con antecedentes familiares de diabetes y otros elementos del SM, a pesar de glicemias de ayuno y PTGO normales; en esta especial circunstancia, el clínico podría solicitar algún estudio de la sensibilidad a la insulina como parámetro de orientación para su seguimiento.

• Pacientes hipertensos con obesidad o distribución adiposa central.

• Obesos, con SM y antecedentes familiares de ECV.

• En los casos descritos y en otros en los cuales se asocien muchos factores de riesgo, el clínico podría solicitar algún estudio de la sensibilidad a la insulina y/o de otros indicadores de inflamación como elementos orientadores en el seguimiento.

• La metformina no es un fármaco para el tratamiento de la obesidad, aunque puede utilizarse bajo un enfoque integral, en casos individuales como los señalados anteriormente.

D4. Acarbosa: ha demostrado ser efectiva en un 25% en la prevención de la diabetes en sujetos prediabéticos. En la población estudiada se observó reducción de ECV60. La mala tolerancia digestiva es una limitante, además de su modesto efecto.

D5. Glitazonas: Estudios con la primera droga de esta familia, y que fueron suspendidos, dieron resultados alentadores, El ensayo DREAM61 demostró reducción de la incidencia de diabetes en un 60% en sujetos prediabéticos. Su costo es intermedio. El exceso de casos de insuficiencia cardíaca congestiva y fracturas óseas descritos, limitan la generalización de su indicación preventiva.

D6. Orlistat ha probado una capacidad de reducción de desarrollo de DM de 37% en sujetos obesos62.

D7. Otras drogas para el tratamiento de la obesidad, como sibutramina y rimomabant pueden ser de utilidad.

D8. Fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial y la dislipidemia.

D8a. Inhibidores IECA y del receptor de angiotensina. Estudios demuestran que su uso disminuye la RI. Análisis post-hoc de ensayos demostraron reducción en la incidencia de casos nuevos de diabetes. El estudio DREAM61, sin embargo, no encontró diferencias de incidencia entre Ramipril y el grupo control.

D8b. Algunos hipotensores presentan efectos negativos sobre RI y lípidos, pero ello no tiene expresión clínica significativa en población hipertensa. En sujetos hipertensos con SM, deben indicarse con cautela.

D8c. Las drogas insulino sensibilizadoras tiene efectos marginales sobre la presión arterial.

D9. La dislipidemia aterogenica tipica de la RI debe tratarse con igual enfrentamiento que las dislipidemias en general. El control de la RI, corrige el trastorno cuando solo depende de ella. La mayoria de los sujetos presentan alteraciones mixtas. Los farmacos estan indicados cuando no se alcanzan las metas con el cambio de estilo de vida o en presencia de alteraciones graves (TG ≥1000 mg/dL o colesterol total ≥300mg/dL). Los fibratos son mas efectivos para el control del trastorno especifico, pero tienen menos respaldo referidos a eventos CV. Su mejor indicacion es la hipertrigliceridemia >400mg/dL. Las estatinas han mostrado efectos favorables en la RI y especialmente en aspectos no lipidicos del SM y de la aterogenesis. Reducen la morbimortalidad CV y los eventos CV en DM 2 con dislipidemia aterogenica63. A pesar de que el efecto mas notorio es sobre LDL, son los farmacos mas utilizados. No existe informacion concluyente acerca de la utilidad de las niacinas. La combinacion de estatinas y fibratos es efectiva, pero se asocia a mas efectos adversos. La adicion de ezetimide o niacina puede ser de utilidad.

E. Situaciones especiales

E1. Sindrome de Ovario Poliquistico (SOP)

Es una disfuncion endocrino-metabolica heterogenea. Se asocia a numerosos factores de riesgo, tanto en la esfera reproductiva como oncologica y metabolica. Su diagnostico es importante para tomar medidas terapeuticas y preventivas. Es importante no sobrediagnosticarlo. La RI es frecuente en el SOP64,65. El tratamiento de su componente metabólico se orienta a los cambios de estilo de vida y fármacos, como metformina, que potencia el efecto de la dieta, y de los inductores de ovulación66,67.Su continuación durante el embarazo es cada vez más aceptada, a pesar de la falta de evidencia.

E2. Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Es de alta prevalencia. Los límites entre esteatosis simple y la esteatohepatitis son mal definidos. Puede considerarse parte del SM. Es necesaria su pesquisa. Tiene largos períodos clínicamente silenciosos, pero puede derivar en cirrosis hepática. No tiene tratamiento eficaz. Debe investigarse la causa, corregirse cuando ella se encuentra y tratar la RI68,69. No hay estudios con evidencia.

E3. Apnea del sueño (AS) Existe asociación con la RI independiente de la obesidad (la cual es muy frecuente en la AS), en el contexto del SM. Se recomienda estudiar la AS en la RI y la RI en los pacientes con AS. El descenso de peso y control de la RI mejoran la AS. Existe información del posible efecto favorable del tratamiento de la AS en la RI70.

E4. Conclusiones acerca del tratamiento farmacológico

• Su papel en la prevención de la diabetes en estados prediabéticos no está totalmente definido y salvo casos especiales, la terapia no farmacológica debe ser la indicación inicial.

• Cuando se demuestra fracaso o mala adherencia, en presencia de alteración de la glucosa de ayuno y de postcarga, y en casos de múltiples manifestaciones del SM o antecedentes genéticos positivos, la droga indicada es la metformina.

• Se desconoce el tiempo por el cual debe mantenerse el fármaco.

• La acarbosa puede ser una alternativa en algunos casos.

• Las glitazonas no tienen en la actualidad una indicación clara en la prevención de la diabetes. Por el momento, se recomienda cautela y tratamiento en casos particulares, frente a mala tolerancia a la metformina, y siempre sopesando riesgos y beneficios.

• Los fármacos aprobados en el tratamiento de la obesidad pueden tener un papel que excede el solo descenso de peso.

• Las drogas tipo IECA y ARAII tienen acciones favorables sobre RI y otras alteraciones del SM. Son drogas de primera línea en el tratamiento de HTA en individuos con RI o SM.

• En la HTA, es primordial alcanzar las metas terapéuticas. La recomendación es hacerlo con drogas que no alteren la sensibilidad a la insulina, especialmente en individuos con SM. Si es necesario indicar estas últimas, evitar dosis elevadas.

• En pacientes dislipidémicos deben buscarse elementos de RI y enfocar su tratamiento según la alteración detectada. Las estatinas reducen la morbimortalidad CV y también en DM 2 con dislipidemia aterogénica. Los fibratos son efectivos en el control de los TG elevados. Tienen menos evidencia de efecto en ECV en pacientes dislipidémicos.

• Situaciones especiales. En el SOP, el tratamiento farmacológico de la RI ha demostrado buenos resultados. La evidencia con metformina es buena y no es concluyente con glitazonas. En la esteatohepatitis no alcohólica el manejo de la RI puede ser de utilidad; en la apnea del sueño la relación con RI y riesgo CV está demostrada, pero no está definido el efecto recíproco del tratamiento de la RI o de la apnea del sueño.

• Enfoque sistémico: Se recomienda una evaluación integral del paciente que se presenta con alguno de los componentes del SM o con signos de RI. La búsqueda de los otros factores es necesaria. El enfoque del tratamiento debe ser amplio y orientado a la corrección de las alteraciones.

Referencias

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