Caso clínico

Se presenta el caso de un niño varón, quien consulta por primera vez a los 11 años por estatura baja; en controles de salud previos tenía talla normal baja.

En su historia destacaba ser producto de un embarazo fisiológico con parto eutócico a las 37 semanas, peso nacimiento 2.550 gr, talla 46 cm y perímetro craneano 32,7 cm. Sin antecedentes mórbidos neonatales, aparece posteriormente déficit atencional, en control en neurología y con tratamiento psicológico sin medicamentos, con buen desarrollo psicomotor. Cursa escolaridad normal con regular rendimiento. En lo familiar sus padres eran sanos; madre estatura 1,67 cm, padre 1,75 cm, con talla diana 1,75 cm. Dos hermanas de 18 y 23 años de edad, sanas, de 1,64 y 1,66 cm, respectivamente, ambas con menarquia a los 12 años; un hermano de 21 años de edad, talla 1,74 cm, con desarrollo puberal normal; dos tías maternas tenían obesidad y resistencia a insulina.

Al examen en la primera consulta se consigna fenotipo masculino, sin dismorfias, peso 34,5 kg, estatura 1,38 cm (p11), IMC 18,1 (p64), con desarrollo puberal inicial manifestado por testículos de 4 cc, y vello púbico Tanner II, con olor axilar. Se solicitan exámenes que revelan una edad ósea (EO) de 11 años y 6 meses (para 11 años); perfil bioquímico normal, TSH: 4,0 uUI/mL (VN: 0,7-5,7), T4 libre: 1,26 ng/dL (VN: 0,2-2), IGF-1: 265,2 ng/mL (VN: 110-565 ng/mL). Se interpreta como talla baja idiopática y se indica control sin tratamiento específico.

Acude a control 5 años después, con 16 años de edad, siempre preocupado por su talla baja. En esta oportunidad se consigna al examen peso de 55 kg, talla 162,4 cm (p5), IMC 20 (p48), con caracteres sexuales secundarios completos grado Tanner V, vello púbico Tanner V, sin embargo, testículos son pequeños persistiendo en 4 cc de volumen, consistencia normal.

Frente a estos hallazgos se solicitan exámenes que muestran EO de 18 años, FSH 25,7 mUI/mL (VN: 1,4-18,1 mUI/ mL), LH: 7,5mUI/mL (VN: 1,5-9,3mUI/mL) y Testosterona total: 608 ng/dL (VN: 45-1110 ng/dL ), IGF-1: 287 ng/mL (VN: 226-903 ng/mL), IGFBP-3: 5,2 ug/mL (VN 3,4-9,5 ug/ mL), GH basal: 11,2 ng/mL y post ejercicio: 33,8 ng/mL (VN post ejercicio > 7). Cariograma 46 XX. Por los hallazgos antes descritos se solicita PCR para cromosoma Y que muestra SRY positivo, TPSY y DYZ3 negativos. Este examen amplifica dirigidamente secuencias propias del cromosoma Y; SRY, que es el determinante masculino, presente en el brazo corto del cromosoma Y y las regiones TPSY y DYZR zonas que corresponden al centrómero del cromosoma Y. Luego se realiza hibridación por inmunofluorescencia (FISH) específica para SRY, siendo positivo y mostrando esta secuencia presente en el brazo corto del cromosoma X (Figura 1). Con esto se confirma el diagnóstico de un trastorno de diferenciación sexual testicular 46 XX SRY positivo.

Discusión

La diferenciación sexual es producto de múltiples eventos moleculares que involucran el desarrollo de las células germinales y su migración a la cresta urogenital. En presencia del cromosoma Y se desarrolla el testículo, y en su ausencia y presencia concomitante del segundo cromosoma X se desarrollará el ovario. Muchos genes y factores de transcripción se han visto involucrados en el proceso de diferenciación1, describiéndose distintas patologías cuando ellos están alterados. Algunos ejemplos son:

• WT1 (factor de transcripción): Síndromes de Frasier, de Denys-Dash con tumor de Wilms.
  
• SF-1 (factor de transcripción): Disgenesia gonadal.
  
• DAX1 (regulador transcripcional): Disgenesia gonadal, Hipoplasia suprarrenal congénita.
  
• SOX9 (factor de transcripción): Displasia Campomélica, Disgenesia gonadal masculina o Sexo reverso.

La primera descripción del Síndrome fue hecha en 1978 por De la Chapelle en Finlandia, por lo cual se llama también Síndrome de Chapelle. Este autor describió 3 hombres con cariograma XX en un “pedigree” consistente con herencia recesiva2. La evidencia citogenética de anormalidad del brazo corto del cromosoma X (Xp) fue descrita por Evans et al, en 19793. Luego, Anderson et al, en 1986, usando un clon de ADN específico para gen Y demostró transferencia de material. Y al final de Xp en 3 hombres XX4.

En los últimos consensos de trastornos de la diferenciación sexual el diagnóstico de hombre XX o sexo reverso XX se ha redenominado como desorden testicular del desarrollo sexual5. Esta patología afecta alrededor de 1/20.000 hombres, 80-90% de los cuales son SRY positivos. Fenotípicamente se puede manifestar como varones normales 46 XX (lo más frecuente), hombres con genitales ambiguos o hermafroditas verdaderos6.

El gen SRY se ubica habitualmente en el brazo corto del cromosoma Y; funciona en el soporte del linaje celular de las gónadas en desarrollo, y conduce a la diferenciación a células de Sertoli7. Los factores de transcripción asociados al gen SRY son expresados por períodos breves durante el desarrollo gonadal temprano, lo cual es consistente con una participación en el inicio de la diferenciación más que en la mantención. En este desorden lo que se postula es que durante la meiosis masculina ocurre una translocación del gen SRY desde el cromosoma Y al cromosoma X en locus de alta homología, quedando luego en el brazo corto del cromosoma X8 (Figura 2).

En una serie de 6 casos semejantes al que comunicamos, descrita por Margarit et al, en todos se presentó atrofia testicular y azoospermia; además, en algunos ginecomastia, falla de descenso testicular y obesidad, con capacidad intelectual dentro de lo normal9.

El diagnóstico diferencial se realiza habitualmente con el síndrome de Klinefelter, que también se presenta como un hipogonadismo hipergonadotrófico, aunque puede diferenciarse fenotípicamente ya que los pacientes con Klinefelter presentan talla normal alta, hábito eunucoide y alteraciones del comportamiento. Tienen fertilidad potencial usando técnicas actuales de preservación de tejido testicular y presentan un cariograma característico con dos o más cromosomas X y al menos un cromosoma Y10.

Los varones 46 XX presentan habitualmente infertilidad. En algunos de las descripciones más antiguas, en que se les realizaba biopsia testicular, ésta de regla mostraba atrofia y hialinización de los túbulos seminíferos. Actualmente, no se considera necesaria la biopsia testicular ya que el diagnóstico citogenético demuestra que estos pacientes no tienen la región del cromosoma Y que determina el desarrollo de las células de Sertoli, cuyos determinantes genéticos han sido descritos mayoritariamente en el brazo largo del cromosoma Y11.

Un estudio que comparó las curvas de crecimiento de varones con distintos genotipos como 46 XXY, 46 XX y 46 XYY mostró tallas normales altas en aquellos pacientes con cariograma 46 XYY y 46 XXY y normal baja en los con 46 XX, situándose el crecimiento de estos últimos alrededor del p1512. Otro estudio de Vorona et al, comparó 11 individuos 46XX con pacientes con Síndrome de Klinefelter, con hombres normales y con mujeres normales, concluyendo que la estatura adulta en varones XX era similar al promedio femenino de esa población6. Las determinantes moleculares de talla baja en estos pacientes no han sido determinadas; mutaciones del gen SHOX (Short stature homebox-containing gene) se asocian a talla baja en los síndromes de discondrosteosis de Leri-Weill, Turner y algunas tallas bajas idiopáticas13. En un trabajo de Poplinski et al14, se estudió la frecuencia de metilaciones de este gen en pacientes varones 46XX, Síndrome de Turner, Síndrome de Klinefelter e individuos controles, encontrándose frecuencias de metilación similares entre los distintos síndromes y en relación a los controles. En pacientes con aneuploidía como el Síndrome de Klinefelter se ha relacionado la talla alta a la multiplicidad del gen SHOX presente en Xp o Yp15.

Akesglaede et al, estudiaron 14 pacientes con este síndrome describiendo normalidad de IFG-1 y IFGBP3, elevación de LH y FSH con testosterona normal o desproporcionadamente disminuida en relación a los niveles de LH y FSH postpuberales12.

Existe aproximadamente un 10% de los pacientes que no presentan el gen SRY, en los cuales es difícil identificar el gen responsable de la alteración. Estos pacientes detentan, en general, más anormalidades en el desarrollo de los genitales externos, como hipospadia, mal descenso testicular y hernias. Una alteración descrita por Huang et al, en un paciente derivado por hipospadia y micropene, fue la duplicación del gen SOX916, gen involucrado en el comienzo de la determinación sexual masculina iniciada por el gen SRY. Mutaciones del mismo dan origen a fenotipo femenino, de modo que se piensa que su duplicación podría independizar la formación del fenotipo masculino de la presencia del gen SRY17. Otra alteración comunicada es la mutación del gen RSOP1, descrita por Parma et al, en una familia italiana con presencia de consanguinidad. Incluía a 4 hermanos 46XX con SRY negativo, y cuyo fenotipo se acompañaba de hiperqueratosis palmoplantar y predisposición a cáncer escamoso de la piel. Todos los miembros de la familia con manifestaciones de hiperqueratosis eran fenotípicamente varones14. RSPO1 es un gen responsable de la vía de diferenciación femenina; se postula que su mutación inhibiría la diferenciación femenina y potenciaría la vía masculina a través de la activación del factor de transcripción SOX918.

El cuidado a largo plazo de estos pacientes debe ser responsabilidad de un equipo multidisciplinario, siendo uno de los puntos cruciales el enfrentamiento inicial del paciente y su familia con el diagnóstico. Se recomienda enfatizar las potencialidades del niño en lugar de realzar lo ausente o carente, evitar traumas derivados de procedimientos y repeticiones de exámenes o fotografías. En este ámbito tiene un rol substantivo el psicólogo clínico, para ayudar a comprender la justa consideración de genética, cirugía e identidad sexual, favorecer el entendimiento del problema por parte de la familia y ayudar a la adaptación psicosocial del paciente. Casos como este debieran ser tratados en centros multidisciplinarios y especializados que se hagan cargo integralmente del paciente y su familia y promuevan una nomenclatura no discriminadora que favorezca la mejor adaptación5.

Referencias

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