Introducción

Los edulcorantes no nutritivos (ENN) previamente a su comercialización deben demostrar seguridad ante su ingesta, la cual es determinada por el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA), organismo que fija el límite de ingesta diaria admisible (IDA) de cada sustancia1,2. Estudios llevados a cabo en niños y adultos con diabetes, encontraron aquellos con mayor consumo de ENN no superaban el límite de IDA en la mayoría de los casos3,4.

Actualmente, el enfoque de los estudios relacionados con los ENN se orienta a evaluar los efectos de su ingesta sobre parámetros metabólicos, cómo éstos se relacionan con el sabor dulce y de qué manera influyen sobre el apetito-saciedad5.

Los ENN al ser ingeridos se unen al receptor de sabor dulce de la cavidad oral representado por el heterodímero T1R2-T1R3, el cual se une a diferentes compuestos de alta heterogeneidad química, cuya unión activa una cascada de señalización intracelular que resulta en la percepción consciente de su dulzor6. A nivel intestinal, en presencia de azúcares disponibles, se unen a T1R2-T1R3 en el dominio apical de las células enteroendocrinas K y L, activando vías intracelulares que conducen a la secreción de incretinas, tales como, el péptido similar al glucagón 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2) y polipéptido inhibidor gástrico (GIP)7.

La incretina GLP-1 actúa como la principal hormona que aumenta la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico suprimiendo el apetito y promoviendo la saciedad7. Por otro lado, el GIP aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa en respuesta a los nutrientes vía oral y el GLP-2 promueve la proliferación de células intestinales y aumenta la absorción de glucosa6.

Existen diversos planteamientos respecto al efecto metabólico de estevia y D-tagatosa.

Algunos autores plantean que el ENN estevia podría tener un uso potencial en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) debido a su efecto hipoglicemiante3, mientras que otros estudios han observado un aumento de las concentraciones de ácido úrico sérico tras la ingesta aguda de D-tagatosa, sin embargo, el efecto hiperuricémico y su relevancia clínica aún es controversial.

Estudios que evalúan la ingesta de estevia o D-tagatosa han demostrado la reducción en la ingesta total de calorías e hidratos de carbono si se sustituye por sacarosa u otros ENN, sin compensar la ingesta energética con otras fuentes de alimentos. Lo que demuestra sus potenciales efectos sobre el eje apetito-saciedad4,8.

La presente revisión tiene como objetivo describir los efectos de la ingesta de estevia y D-tagatosa sobre el metabolismo de glucosa, ácido úrico, y sobre el apetito-saciedad en individuos sanos y con alteraciones en el metabolismo de la glucosa, considerando la evidencia disponible.

Metodología

El presente artículo corresponde a una revisión descriptiva. Se realizó una búsqueda no sistemática en PubMed para identificar los artículos publicados que estudien los efectos de la ingesta de estevia y D-tagatosa sobre la respuesta glicémica, insulínica y sobre las concentraciones séricas de ácido úrico en humanos o animales. Se utilizaron los siguientes términos y palabras claves: stevia rebaudiana, blood glucose, insulin, metabolic processes tagatose, D-tagatose, uric acid o hyperuricemia. El análisis de los estudios seleccionados fue discrecional. En la tabla 1 se indican los estudios seleccionados y sus principales características.

Resultados

Estevia. Definición, características y metabolización

El ENN estevia (Stevia Rebaudiana Bertoni; SRB) es una especie del género de la familia de las asteráceas, nativa de la región tropical de Sudamérica. Se encuentra aún en estado silvestre en Paraguay y en la provincia argentina de Misiones, pero desde hace varias décadas se cultiva por sus propiedades edulcorantes y su ínfimo contenido calórico9. La estevia se emplea como sustituto del azúcar y presenta un sabor más lento al comienzo y una duración más prolongada, aunque algunos de sus extractos pueden tener un sabor amargo similar al “regaliz” en altas concentraciones10. Aunque la palabra “estevia” se refiere a toda la planta, sólo algunos de los componentes de la hoja de estevia son dulces, éstos se conocen como glicósidos de esteviol (esteviósido, rebaudiósido A), no contienen calorías y son considerados como Generalmente Reconocido Como Seguro (GRAS) por la FDA. Estos son hasta 300 veces más dulces que la sacarosa, no aportan calorías y pueden ser utilizados como un sustituto a la sacarosa o como una alternativa de ENN10. La seguridad de los glicósidos de esteviol se ha confirmado en numerosos estudios toxicológicos que incluyen investigaciones de toxicidad aguda y subaguda, toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinogenicidad. En consecuencia, los glicósidos de esteviol cumplen la norma de seguridad del JECFA11. Este comité sugirió una IDA de esteviol de hasta 4 mg/kg de peso corporal, que es equivalente a 10 mg/kg peso corporal de esteviósido11.

Se han realizado estudios en humanos para documentar el metabolismo de los glicósidos de esteviol, éstos no se absorben en el intestino delgado, son descompuestos por bacterias en el colon que los hidrolizan a esteviol cortando sus unidades de glucosa. El esteviol se absorbe, viaja a través de la vena porta y se metaboliza principalmente en el hígado para la formación de glucurónido de esteviol el cual es secretado por la orina12. Se ha demostrado que no hay acumulación de estevia, o cualquier subproducto de estevia, en el cuerpo durante el metabolismo13.

Respuesta glicémica, insulinémica, apetito-saciedad

Entre los posibles beneficios del glucósido de esteviol sobre la salud humana, se incluyen su efecto antihipertensivo14 y antihiperglicémico3,16,20. Sin embargo, la Academia de Nutrición y Dietética, tras la revisión de estudios disponibles con un número reducido de sujetos y uso de dosis variables de glicósidos de esteviol en comparación con un placebo, concluye que el ENN estevia muestra efectos mínimos, de tener alguno, sobre la glicemia, la insulinemia, la presión arterial y el peso2.

Por otro lado, los componentes dulces de la hoja de estevia se han asociado con un retraso en el desarrollo de resistencia a la insulina en un modelo de ratas alimentadas con dieta rica en fructosa15 y con efectos beneficiosos sobre la glicemia y los niveles de insulina en adultos sanos y con DM23,16,20. Es así como, la ingesta de 5 g de extracto de SRB durante 3 días redujo significativamente los niveles de glicemia durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral y después de un ayuno nocturno en sujetos sanos3.

Estudios in vitro en islotes pancreáticos aislados de ratón mostraron que la liberación de insulina mediada por esteviósido es dependiente de la glucosa plasmática19. En consecuencia, el efecto insulinotrópico del esteviósido en experimentos con animales se desvaneció en presencia de niveles normales a bajos de glicemia. Por lo tanto, Se requieren concentraciones de glucosa de al menos 119 mg/dl-1 para la estimulación de la liberación de insulina17. De esta manera, se demostró en ratas con DM2 que la administración de esteviósido tanto por vía intravenosa como por vía oral ejerce acciones antihiperglicémicas, insulinotrópicas y glucagonostáticas18.

Un estudio evaluó el efecto de precargas que contienen estevia, aspartamo o sacarosa, en la ingesta de alimentos, saciedad, glicemia e insulinemia postprandial en sujetos normales y obesos. Se observó que los sujetos al consumir aspartamo o estevia no compensaron comiendo más en la siguiente comida (almuerzo o cena) y presentaron niveles similares de saciedad en comparación con los sujetos que consumieron sacarosa. Adicionalmente la estevia redujo los niveles de glucosa plasmática e insulina, lo que sugiere que la estevia podría contribuir en la regulación del metabolismo de la glucosa20. Otro estudio que comparó la suplementación de un 1 g de esteviósido con 1 g de almidón de maíz (control) en una comida de prueba estándar para evaluar su efecto agudo, reportó que el esteviósido reduce la glicemia postprandial y tiende a potenciar la secreción de insulina en pacientes con DM216.

En términos de evaluación de ingesta crónica de estevia, los resultados han demostrado nulo efecto sobre la glicemia o el apetito-saciedad. Dos estudios a largo plazo (3-4 meses) que evaluaron el efecto del uso de glicósidos de esteviol (rebaudiósido A) en comparación con un placebo, reportaron que no tiene efectos significativos sobre la glicemia, hemoglobina glicada (HbA1c), presión arterial y el peso corporal en personas con DM221,22. Un estudio posterior informó que la glicemia de ayunas y la HbA1c no se redujo significativamente por la ingesta de 1,5 g diarios de esteviósido en comparación con el placebo23.

En relación al efecto sobre las incretinas, estudios in vitro en islotes aislados de ratón donde se analizó el efecto hormonal de la exposición al esteviósido, reveló que las diferencias en los niveles de glucagón y GLP-1 fueron insignificantes19. Además, un estudio que evaluó la suplementación de esteviósido de la planta SRB, no logró estimular la secreción de GLP-1 o GIP en pacientes con DM216.

Existe sólo un estudio que evalúa el efecto de la ingesta de estevia sobre el ácido úrico. Este ensayo clínico, randomizado, cruzado y doble ciego consideró una intervención de nueve meses en 97 individuos diagnosticados con ERC etapa I, II o IIII. A cada individuo se le entregó una cápsula de 250 mg de estevia dos veces al día. Los resultados demostraron que estevia tiene el potencial de mejorar significativamente la uricemia, además de la glicemia y la creatinina sérica en personas con ERC24.

D-Tagatosa. Definición, características y metabolización

La D-Tagatosa es un ENN de origen natural e industrialmente deriva de la lactosa, su aporte calórico es bajo (1,5 kcal/g) y su dulzor es 92% más intenso que la sacarosa. D-Tagatosa fue establecido como seguro por la JECFA desde 2001 para su uso en alimentos y bebidas, y aprobado como aditivo alimentario por la FDA en 200325. En un principio, se determinó IDA para D-tagatosa debido a que su consumo podría inducir la deposición de glucógeno e hipertrofia en el hígado, aumentando las concentraciones de ácido úrico en plasma26. Sin embargo, tras la publicación de nuevos estudios, desde el año 2004 se declara una IDA “no especificada” para D-tagatosa, en espera de nuevos antecedentes y considerando que presenta propiedades fisiológicas y toxicológicas similares a las de otros hidratos de carbono (H de C) de baja digestibilidad27.

Entre un 20 y 25% de la dosis de D-tagatosa ingerida se absorbe a nivel intestinal y se metaboliza en el hígado a través de una ruta similar a la de la D-fructosa. La D-tagatosa es fosforilada a D-tagatosa 1-fosfato por la fructoquinasa, implicando la desfosforilación de adenosina trifosfato (ATP) a adenosina difosfato (ADP). A continuación, la D-tagatosa-1- fosfato se degrada a D-gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato por la aldolasa B para continuar por la ruta metabólica hacia la formación de piruvato. La porción no absorbida es fermentada por la microbiota en el intestino grueso28,29.

No existe registro de sus niveles de ingesta a nivel local, sin embargo, ha comenzado a utilizarse masivamente en la industria alimentaria chilena, específicamente en panadería y pastelería puesto que es el único edulcorante capaz de resistir temperaturas elevadas y de reemplazar el uso de sacarosa disminuyendo el aporte calórico de las preparaciones25.

Respuesta glicémica, insulinémica, apetito-saciedad

Se postula que los ENN podrían no generar beneficios en el manejo dietoterapéutico de la diabetes, excepto como sustituto de los H de C30. Sin embargo, el isómero de D-galactosa bajo en calorías ha sido estudiado como un fármaco con potencial acción sobre la DM2 y la obesidad demostrando efectos beneficiosos en la hiperglicemia e hiperinsulinemia postprandial, reduciendo el peso corporal, aumentando la lipoproteína HDL, con poder antioxidante y prebiótico31. En estudios preliminares en seres humanos, la D-tagatosa ha mostrado una disminución de la glicemia postprandial y de la respuesta insulinémica. Los mecanismos de acción propuestos para D-tagatosa son escasos, uno de ellos señala una interferencia en la absorción de H de C mediante la inhibición de las enzimas sacarasa y maltasa, inhibición de la glicogenólisis y/o competencia por los transportadores de glucosa32. En 1999, Donner y sus colaboradores demostraron los efectos sobre la respuesta glicémica de la D-tagatosa con o sin glucosa oral en seres humanos. Este estudio incluyó ocho sujetos no diabéticos y ocho con DM2. Los pacientes recibieron D-tagatosa, primero en dosis de 5 g, luego en dosis de 10 g y finalmente en dosis de 25 g para la adaptación y minimización de los efectos secundarios gastrointestinales durante un total de 3 días. Los 16 pacientes recibieron por separado 75 g de glucosa oral o D-tagatosa oral, después de lo cual se realizaron pruebas de tolerancia de 3 horas. Además, se les dio 75 g de D-tagatosa 30 min antes de una carga de 75 g de glucosa. Los resultados demostraron que no hubo un aumento en los niveles de glucosa o insulina en el grupo D-tagatosa, independientemente de que el paciente tuviera DM2. El pre tratamiento con D-tagatosa atenuó de manera significativa el aumento de los niveles de glucosa basal en plasma en el grupo de sujetos con DM2. Esta atenuación no fue estadísticamente significativa en el grupo de individuos sanos33.

Otro estudio que consideró ocho sujetos no diabéticos, a quienes se les administró 30 g de D-tagatosa en agua, 30 g de fructosa en agua, o agua pura como control, demostró que los niveles de glucosa post agua se atenuaron en el grupo D-tagatosa. La fructosa también demostró dicha atenuación, pero en menor medida28.

Respecto a la variable apetito-saciedad, en un estudio con 19 hombres normopeso se investigó la ingesta de alimentos ad libitum luego de consumir 29 g de sacarosa con 29 g de D-tagatosa en un desayuno. La ingesta de alimentos fue medida en diferentes tiempos de comida. El almuerzo fue medido 4 horas después del desayuno, durante la tarde tuvieron acceso a bocadillos abundantes y 9 horas después del desayuno se les ofreció un buffet. Dentro de los resultados obtenidos se encontró que la ingesta al almuerzo y cena fue un 15% menor con D-tagatosa en comparación con la sacarosa34. Factores gastrointestinales como los efectos osmóticos de la D-tagatosa no absorbida que causan distensión del intestino podrían mediar la supresión aguda del apetito35.

Efectos sobre el metabolismo del ácido úrico

Se ha documentado aumentos variables de los niveles de ácido úrico sérico con distintas dosis de D-fructosa. Dosis mayores a 100 y 200 g aumenta 0,5 mg dl-1 y entre un 6-24% los niveles séricos basales de ácido úrico, respectivamente36.

Tal como se mencionó anteriormente, D-tagatosa se metaboliza en el hígado a través de una ruta similar a la de la D-fructosa. Durante su metabolización se observa una disminución transitoria de las concentraciones de fosfato inorgánico (Pi) en hígados de rata y humanos sanos, como consecuencia de su participación en la reposición de ATP y posterior captura en la formación de fructosa-1-fosfato29. Por lo tanto, se propone que la ingesta de D-tagatosa también causa una reducción del Pi hepático, particularmente porque la degradación de D-tagatosa-1- fosfato ocurre a un ritmo más lento que la degradación de D-fructosa-1- fosfato. De esta forma, la D-tagatosa-1- fosfato puede acumularse transitoriamente y mantener capturado el Pi durante un tiempo más prolongado que D-fructosa-1- fosfato28,29.

De esta forma, la reducción hepatocelular de Pi conduce a un aumento de la actividad de la adenosina desaminasa y AMP desaminasa, enzima que participa en la desaminación de AMP a fosfato de inosina-mone (IMP) limitante en la velocidad de degradación de AMP que es inhibida por el Pi. Además, el aumento de la desfosforilación de ATP a ADP aumenta directamente el suministro de nucleótidos de purina para la degradación. Los efectos anteriores desencadenan un aumento de la activación de la ruta de degradación de nucleótidos de purina que genera un aumento de la liberación de ácido úrico plasmático (Figura 1)28,29.

Un estudio en hombres sanos reportó que una carga de 30 g de D-tagatosa resultó en una acumulación intracelular significativa de D-tagatosa-1- fosfato del orden de 1 mmol L-1 en el hígado humano luego de 30 min tras su ingesta. Además, el peak de D-tagatosa-1-fosfato coincidió con una disminución de ATP hepático del 12%, que corresponde a aproximadamente 0,30 mmol L-1 ATP37. En otro estudio similar se observó una disminución leve y transitoria del Pi sérico solo a los 50 y 400 min. post ingesta de 30 g de D-tagatosa28. Sin embargo, en otro estudio el nivel de fósforo plasmático no fue significativa tras la ingesta de 75 g de D-tagatosa29.

Se ha reportado que la ingesta de aproximadamente 1 g kg-1 de peso corporal de compuestos como fructosa, sorbitol y xilitol producen un efecto hiperuricémico en humanos29.

El efecto agudo del consumo de D-tagatosa sobre ácido úrico sérico fue evaluado hace algunos años por cuatro estudios. Todos incluyeron en su muestra adultos sanos y sólo uno de ellos sujetos con DM2. Las dosis de consumo evaluadas se encontraban en un rango de 15 a 75 g por tiempo y los controles eran fructosa o sacarosa en cantidades equivalentes. Tres de ellos encontraron efectos significativos28,29,37 y sólo uno no observó efectos sobre el ácido úrico38.

Un ensayo clínico encontró que la concentración máxima y el área bajo la curva (ABC) de ácido úrico sérico en cuatro horas fue significativamente mayor cuando ocho hombres sanos ingirieron 30 g de D-tagatosa, a diferencia de 30 g de D-fructosa disuelto en 400ml de agua o solo agua pura26. Esto concuerda con los resultados de otros dos estudios29,36. Sin embargo, en un estudio cruzado doble ciego la concentración de ácido úrico plasmático no se vio afectada cuando 12 hombres sanos ingirieron un desayuno estandarizado con 15 g de tagatosa para evaluar su efecto postprandial en un periodo de 7 horas, a diferencia del consumo de 15 g de sacarosa38.

El efecto crónico del consumo de D-tagatosa sobre ácido úrico sérico en humanos ha sido evaluado por dos estudios29,38, por un máximo de 8 semanas y ninguno encontró efectos. Uno de ellos evaluó la ingesta de tres dosis altas de D-tagatosa (25 g/día) durante ocho semanas, sin embargo, no se reporta información sobre seguimiento de ingesta de pruebas, fuentes adicionales de ingesta de sacarosa y monitoreo del tratamiento farmacológico de algunos sujetos con DM229. Al igual que el estudio anterior, la concentración de ácido úrico plasmático no se vio afectado cuando 12 hombres sanos ingirieron dosis moderadas de D-tagatosa (3x15g/día) durante 28 días, a diferencia del consumo de sacarosa38.

Estudios sugieren que el aumento agudo de ácido úrico sérico no posee relevancia clínica29, no obstante, otros autores indican que si bien, el efecto puede ser clínicamente insignificante en sujetos sanos, puede ser perjudicial en estados hiperuricémicos como en sujetos con gota o resistencia a la insulina, especialmente si en este último se ha observado una respuesta exagerada de ácido úrico sérico ante la ingesta de fructosa28.

Conclusión

Se ha demostrado, en modelos animales y humanos, el efecto positivo agudo de la ingesta de diferentes dosis de estevia sobre parámetros asociados al metabolismo de la glucosa y sobre el apetito y la saciedad, especialmente en presencia de DM2. Sin embargo, los estudios realizados a largo plazo han reportado nulos efectos sobre esos mismos parámetros.

La ingesta de D-tagatosa ha demostrado efectos positivos agudos sobre el metabolismo de la glucosa tanto en sujetos sanos como con DM2. Se recomienda su evaluación en términos crónicos. La D-tagatosa podría tener un efecto beneficioso al suprimir el apetito, causando mayor saciedad, sin embargo, los estudios son aún escasos en este ámbito. Por otro lado, la ingesta de D-tagatosa aumenta transitoriamente los niveles de ácido úrico sérico en sujetos sanos y con DM2, sin embargo, al no sobrepasar los valores de normalidad, no se considera un efecto clínicamente significativo. No obstante, este aumento transitorio podría ser relevante en sujetos con alteración del metabolismo del ácido úrico considerando que se declara una IDA “no especificada” para este edulcorante.

Debido a que el uso de ENN ha cobrado relevancia en el mercado alimenticio, con esta revisión se plantea la necesidad de continuar con el estudio de los efectos tanto agudos como crónicos de la ingesta de estevia y D-tagatosa, considerando una evaluación diferenciada dependiendo del modelo, la dosis y mezcla de ENN utilizada, puesto que los efectos metabólicos observados son distintos dependiendo de los parámetros mencionados anteriormente.

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