*Correspondencia: Gabriela Natalia Meneses Jarpa
gaby.mj@gmail.com
Becada Medicina Interna, Hospital Naval Almirante Nef,
Universidad de Valparaíso. Viña del Mar, Chile.
Conflicto de interés: no existe conflicto de intereses en este manuscrito.
Fuentes de financiamiento: recursos pro- pios, no hubo apoyo financiero.
Recibido: 31-05-2023.
Aceptado: 10-08-2023.
Resumen: Los inhibidores de checkpoint (ICP) son anticuerpos usados en inmunoterapia contra el cáncer. Uno de sus blancos de acción es el receptor de muerte celular programada-1 (PD-1), el cual es importante para mantener la tolerancia inmunitaria. Sin embargo, este mecanismo se asocia a riesgo de eventos adversos relacionados a la inmunidad que pueden afectar a múltiples órganos incluyendo el sistema endocrino. Se describe el caso inhabitual de un paciente que a los 18 meses de terapia con ICP debutó con cetoacidosis diabética (CAD).
Palabras clave: Cetoacidosis diabética; Diabetes mellitus inmunomediada; Endocrinopatías; Inhibidores checkpoint.
Abstract: mmune checkpoint inhibitors consist in antibodies used in immu- notherapy against cancer. One of their targets is the programmed cell death-1 (PD-1) receptor, which is important in maintaining self-tolerance. However, this mechanism is associated with a risk for immune-related adverse events potentially affecting multiple organs, including the endocrine system. We describe the unusual case of a patient who, after 18 months of treatment with an immune checkpoint inhibitor, debuted with diabetic ketoacidosis.
Keywords: Diabetic ketoacidosis; Endocrinopathies; Immune checkpoint inhibitors; Immune mediated diabetes.
Introducción
La inmunoterapia con inhibidores de checkpoint (ICP) consiste en anticuerpos monoclonales que desinhiben a los Linfocitos T CD4+ bloqueando su punto de control, potenciando la actividad de éstos contra las células tumorales1. Han mejorado el pronóstico de pacientes con neoplasias avanzadas. Sin embargo, existe el potencial de desarrollar efectos adversos relacionados a la inmunidad, que pueden afectar a prácticamente todos los órganos, incluyendo endocrinopatías infrecuentes, pero potencialmente graves2. Como también manifestaciones cutáneas (vitiligo y psoriasis), gastrointestinales (enterocolitis, pancreatitis, enfermedad celiaca), pulmonares (neumonitis, derrame pleural), del sistema nervioso (neuropatía periférica, meningitis aséptica, síndrome de Guillain-Barré, encefalopatía), hepáticas (hepatitis), renales (glomerulonefritis), hematológicas (anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia, pancitopenia), del sistema músculo-esquelético (artritis, dermatomiositis), cardíacas (pericarditis, cardiomiopatía) y oculares (uveítis, conjuntivitis, blefaritis)3.
Se describe el caso inhabitual de un paciente que a los 18 meses de terapia con ICP debutó con cetoacidosis diabética (CAD), además de presentar en el transcurso de su terapia, otras endocrinopatías.
Presentación del caso clínico
Hombre de 58 años a quien en mayo del 2019 se le diagnosticó melanoma del muslo derecho etapa IIIb, irresecable. No tenía antecedente de enfermedades autoinmunes. En agosto del 2019 inició su participación voluntaria en un estudio fase 3, que incluyó terapia con pembrolizumab. Al mes siguiente tuvo aparición de vitiligo en dorso de las manos, tórax, cara, cuello, cuero cabelludo, región inguinal y axilas.
A los 8 meses de tratamiento se diagnosticó hipotiroidismo subclínico con una hormona tiroestimulante (TSH) de 7,41 uIU/ dL (VN 0,35-4,94), triyodotironina (T3) 1 ng/mL (VN: 0,58-1,59) y tiroxina libre (T4L) 0,93 ug/dL (VN: 0,9-2,3). Los anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea y antitiroglobulinas resultaron negativos.
En julio del 2020, presentó compromiso del estado general y mialgias. La medición de cortisol plasmático matutino fue de 0 nmol/L y la hormona adenocorticotrópica (ACTH) menor de 0,5 pg/mL, con nivel de testosterona total normal (8,25 nmol/L), diagnosticándose insuficiencia suprarrenal central. Se inició hidrocortisona en dosis de 30 mg al día, con buena respuesta.
Exámenes de control de octubre del 2020 revelaron TSH elevada (23,61 uIU/dL) con T3 y T4 bajas (0,44 y 3,44 respectivamente), por lo que se inició levotiroxina en dosis de 700 μg a la semana.
En febrero del 2021, a los 18 meses de inmunoterapia, presentó astenia, vómitos y polidipsia. Exámenes de laboratorio demostraron hiperglicemia (476 mg/dL) y cetonemia, se diagnosticó CAD que requirió hospitalización e inicio de insulinoterapia. Los marcadores inmunológicos de diabetes: anticuerpo antidescarboxilasa del ácido glutámico (GAD), anticuerpo anti-tirosin fosfatasa (IA-2), anticuerpo anti-insulina (IAA), anticuerpo anti células beta (ICA) y el auto anticuerpo transportador del zinc (ZnT8) resultaron todos negativos. También se midieron niveles de péptido C, resultando menor de 0,1 ng/mL (VN 0,9-7,1).
A la fecha, el paciente ha completado 53 ciclos de inmunoterapia, y mantiene tratamiento con análogos de insulina en esquema intensificado para su diabetes. La hemoglobina glicosilada (Hba1c) de abril del 2022 fue de 11,3%.
En cuanto a su patología oncológica, se controla periódicamente con tomografía axial computada de tórax, abdomen y pelvis, y se ha demostrado una respuesta parcial al tratamiento.
Discusión
El melanoma es la patología con mayor asociación a endocrinopatías por ICP4. Los inhibidores de proteína de muerte celular programada (PD-1) como pembrolizumab, tienen mayor incidencia de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis indolora5. A diferencia de otros efectos adversos asociados a la inmunidad, las endocrinopatías suelen ser permanentes y requieren tratamiento de por vida, por lo que se sugiere evaluación por especialista en todos estos pacientes6.
La incidencia de insuficiencia suprarrenal con pembrolizumab es menor al 1% y sus síntomas son inespecíficos, incluyendo: náuseas, fatiga, anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso e hipotensión. Niveles de cortisol sérico matinal y ACTH bajos sugieren insuficiencia suprarrenal secundaria. Se recomienda realizar estudio rutinario del eje hipofisiario previo a cada dosis de inmunoterapia5.
El uso de PD-1 también se asocia a diabetes mellitus, con un 0,4% de incidencia de casos con pembrolizumab5. Es causada por la destrucción de células beta por células T auto reactivas7. La forma de presentación suele ser la CAD y debuta entre semanas a meses tras el inicio de la terapia. Los síntomas habituales consisten en poliuria, polidipsia, fatiga, pérdida de peso y deshidratación4. Nuestro paciente debutó 18 meses después del inicio de ICP. Los niveles de péptido C en estos pacientes son bajos o indetectables, al igual que nuestro paciente, y sólo en la mitad de los casos se detectan anticuerpos positivos2. La destrucción de células beta inducida por ICP es irreversible, y el tratamiento consiste en insulinoterapia.
Los pacientes que presentan una enfermedad autoinmune previo al inicio de ICP, o una enfermedad inmunomediada durante o incluso posterior a su uso, tienen mayor riesgo de desarrollar otra enfermedad autoinmune7. Por lo que se sugiere seguimiento estrecho de estos casos; algunos autores proponen realizar mediciones rutinarias de Hba1c y glicemia previo al inicio de tratamiento y durante su uso7, además de educar a los pacientes en cuanto a la aparición de síntomas de diabetes y otras endocrinopatías.
Este paciente presentó 3 complicaciones endocrinológicas que incluso requirieron suspensión de inmunoterapia por periodos. En lo que respecta al reinicio de ICP luego de uno o más eventos adversos, no existen recomendaciones específicas, por lo que se sugiere valorar los riesgos versus beneficios de cada caso, considerando alternativas terapéuticas y la severidad de otro potencial efecto adverso8.
Cabe señalar que la tasa de respuesta a tratamiento en los pacientes con melanoma parece ser mayor en aquellos que desarrollan eventos adversos relacionados a la inmunidad9. Un análisis demostró que pacientes con melanoma avanzado en tratamiento con PD-1 que presentaron eventos adversos asociado a la inmunidad grado 3 o mayor, tuvieron mejores resultados incluyendo tasa de sobrevivencia, comparando con pacientes que no desarrollaron ningún evento adverso10. Estos resultados sugieren que existen factores específicos del huésped que pudieran impactar en la habilidad de los pacientes de montar una respuesta inmune sistémica con estas terapias.
La glicemia de este paciente no fue en alza con el tiempo, sino que su debut fue agudo. El diagnóstico diferencial podría haber sido insuficiencia suprarrenal que ya presentaba, por lo que fue una decisión acertada solicitar glicemia en sus exámenes de control.
Conclusiones
La diabetes mellitus inmunomediada por terapia anti- PD-1 es un efecto adverso raro, pero potencialmente fatal. Debido a que se espera mayor uso de inmunoterapia en los años venideros, se debe estar al tanto del espectro de toxicidad de éstos y tomar una estrategia que incluya: prevención (según una evaluación inicial), detección precoz de eventos adversos manteniendo un alto índice de sospecha, tratamiento adecuado con derivación oportuna a especialistas considerando la suspensión de ICP temporal o definitiva en casos determinados, y monitorización cercana de los pacientes a quienes siempre se debe informar respecto de los potenciales efectos adversos.
Referencias